Chimie et opium : voyage, voyages !

 

" L’opium agrandit ce qui n’a pas de bornes,… creuse la volupté,
Et de plaisirs…, Remplit l’âme au-delà de sa capacité..."

Baudelaire, "Le poison" in Les fleurs du Mal

 

J’ai évoqué dans l’épisode précédent la thériaque, la fameuse panacée d’Andromaque, médecin de Néron, qui ne disparut de la pharmacopée qu’au début du siècle précédent. Cocktails assemblant des dizaines de composants, la thériaque était  à base d’opium.

 

Quelle substance mieux que l’opium peut se prêter au dessein pluri/multi/inter disciplinaire de ce site ?

 

Avec l’opium nous pouvons parler mythologie, histoire, littérature, botanique, biologie moléculaire, sexologie, médecine, chimie, médicament... et drogue bien sûr.

 

Alors voyageons !

 

Deux mots d’histoire

 

Le pavot à opium (Papaver somniferum, variété album) est connu depuis des milliers d’années. Des graines et des capsules ont été retrouvées dans des habitats néolithiques européens datant de cinq mille ans avant notre ère. Les Sumériens le connaissaient il y a quatre mille ans ; une de leurs tablettes le qualifie de plante de la joie (le pavot était désigné par Hül-Gil qui signifie « jouir », c’est le nom le plus ancien que l’on connaisse).

 

Champ de pavots
Champ de pavots
Hélène et Pâris (musée du Louvre)
Hélène et Pâris (musée du Louvre)

 Le pavot était largement utilisé dans l'ancienne Égypte, notamment par les Pharaons, non seulement à des fins thérapeutiques, mais également pour ses propriétés psychotropes.

 

Dans la Grèce antique, il figurait sur des monnaies et la déesse Déméter était représentée tenant des plants de pavot.

Les dieux Hypnos (le sommeil), Thanatos (la mort) et Nyx (la nuit) sont également ornés de guirlandes de pavot.

 

Le Népenthès, boisson procurant l’oubli de tous les chagrins, décrite par Homère dans L’Odyssée, contenait vraisemblablement de l’opium.

 

« Cependant la belle Hélène, fille de Zeus, conçut un autre moyen. Elle mêla au vin du cratère une substance qui dissipait la tristesse, calmait la colère, et faisait oublier tous les maux » (Ody., IV, 219).

 

Dioscoride, a vu dans le népenthès un Helenium, plante légendaire qui naquit des larmes d’Hélène !

 

La ville de Thèbes, était fortement liée à l’opium, le thébaïsme désignait l'intoxication au jus de pavot.

 

Hippocrate, utilise l’opos mekônos (jus de pavot) ancêtre de « l'élixir parégorique » pour traiter l'hystérie. Il lui reconnaît une action constipante ainsi qu'une action hypnotique (Mécon hypnoticon, ce « méconium » des anciens est donc bien un pavot et très vraisemblablement le Papaver somniferum).

 

Héraclite de Tarente (médecin de Philippe de Macédoine, père d'Alexandre le Grand), le diffuse dans tout le monde grec comme antidouleur.

 

Les indications du pavot à opium furent donc rapidement multiples.

 

C'est à Rome que sa première description scientifique en fut faite par Dioscoride (principale source de connaissance des plantes médecinales de l'antiquité à la Renaissance,) qui crée le diacode (sirop d'opium), au premier siècle de notre ère.

 

Un peu plus tard, Pline l'Ancien signalait ses propriétés analgésiques et antidiarrhéiques ; nous avons vu que c'était le principal constituant de la thériade inventée par Galien.

 

 Marc Aurèle, empereur romain semble avoir été dépendant de l'opium... qui était d’ailleurs largement consommé dans la Rome impériale, pas seulement pour ses propriétés thérapeutiques. En 312 AP J.-C., il y existait près de 800 magasins vendant de l’opium. Son prix, modique, était fixé par décret de l’empereur.

 

Les Arabes utilisaient également l’opium, tant pour ses propriétés thérapeutiques que pour le plaisir. Dans le monde islamique, le développement du commerce favorise la diffusion de l'opium vers l'Asie. Moins usité que le haschisch, l'opium a toutefois une large place dans la pharmacopée arabe.


Dans le monde occidental, les Croisades favorisent la diffusion de l'opium à des fins médicales.

 

L’incontournable Paracelse, médecin et alchimiste célèbre (1493-1541), dont j’ai déjà beaucoup parlé, invente le « spécific anodyn », ancêtre du laudanum. A partir du XVIème siècle, l'usage se répand en Occident comme en Orient.

 

Thomas Sydenham, un des pères de la médecine anglaise, qui fit ses études à Montpellier, ouvre la voie de l’industrie médicale en formulant vers la fin du XVIIème siècle la première teinture d'opium, ce fameux  laudanum. Les premiers remèdes brevetés à base d’opium font leur apparition, ainsi que les premiers codex...

 

J’arrête là ce petit point d’histoire. Les plus curieux pourront lire avec profit les articles concernant les guerres de l’opium qui eurent des conséquences historiques importantes et notamment la dévolution de Hong-Kong à la Grande-Bretagne.

Les paradis artificiels

 

L’histoire de la littérature fourmille  d'exemples d’écrivains toxicomanes. Dickens, E. Poe, Cocteau, Malraux, Vailland, Kessel furent des opiomanes convaincus. Sartre était totalement accroc à la mescaline (puissant hallucinogène tiré d'un cactus mexicain).

 

On a beaucoup disserté sur  l’art sous dépendance ; mais il faut reconnaître que la création assistée par l’opium a donné de magnifiques textes !

 

Ecoutons Rimbaud :

 

     "Jadis, si je me souviens bien, ma vie était un festin où s'ouvraient tous les cœurs, où tous les vins coulaient. 


     Un soir, j'ai assis la Beauté sur mes genoux. − Et je l'ai trouvée amère. − Et je l'ai injuriée.
     Je me suis armé contre la justice.
     Je me suis enfui. Ô sorcières, ô misère, ô haine, c'est à vous que mon trésor a été confié !


     Je parvins à faire s'évanouir dans mon esprit toute l'espérance humaine. Sur toute joie pour l'étrangler j'ai fait le bond sourd de la bête féroce.
     J'ai appelé les bourreaux pour, en périssant, mordre la crosse de leurs fusils. J'ai appelé les fléaux, pour m'étouffer avec le sable, le sang. Le malheur a été mon dieu. Je me suis allongé dans la boue. Je me suis séché à l'air du crime. Et j'ai joué de bons tours à la folie.


     Et le printemps m'a apporté l'affreux rire de l'idiot.


     Or, tout dernièrement m'étant trouvé sur le point de faire le dernier couac! J’ai songé à rechercher la clef du festin ancien, où je reprendrais peut-être appétit.
     La charité est cette clef. − Cette inspiration prouve que j'ai rêvé !


     "Tu resteras hyène, etc...," se récrie le démon qui me couronna de si aimables pavots. "Gagne la mort avec tous tes appétits, et ton égoïsme et tous les péchés capitaux."
     Ah ! J’en ai trop pris : − Mais, cher Satan, je vous en conjure, une prunelle moins irritée ! 

 

RIMBAUD, prologue d’Une Saison en Enfer.


Le récit autobiographique « Confessions d'un Anglais mangeur d'opium », écrit par Thomas de Quincey a beaucoup impressionné les romantiques français (voir Musset, L’anglais mangeur d’opium).

Cet ouvrage publié en 1821 et réédité en 1856, sera commenté par Baudelaire et inspira Les Paradis artificiels.

 

Dans Les Paradis artificiels, essai paru en 1860, le poète évoque l’effet du haschich et de l'opium sur ses amis, notamment au sein du club des Hashischins.

 

Baudelaire conteste cependant que  le poète ait besoin de drogues pour trouver l'inspiration.

 

  “O juste, subtil et puissant opium ! Toi qui, au cœur du pauvre comme du riche, pour les blessures qui ne se cicatriseront jamais et pour les angoisses qui induisent l'esprit en rébellion, apportes un baume adoucissant ; éloquent opium ! Toi qui, par ta puissante rhétorique, désarmes les résolutions de la rage, et qui, pour une nuit, rends à l'homme coupable les espérances de sa jeunesse et ses anciennes mains pures de sang ; qui, à l'homme orgueilleux, donnes un oubli passager. »

 

Baudelaire, Les Paradis Artificiels

 

Sexe et opium

 

A l’époque de la pilule bleue, on a un peu oublié l’effet (paradoxalement) excitant de la fleur de pavot.

 

Pourtant, depuis des temps immémoriaux, la consommation de substances psychoactives, notamment l’opium, est associée à la sexualité. Dans l’antique Rome, on préparait le Cocetum, un breuvage à base de pavot, pour détendre et préparer les jeunes Romaines à l’union conjugale.

 

D’anciens traités médicaux arabes et indiens sont entièrement consacrés aux "pilules de la joie", souvent à base d’opium, censées permettre aux riches levantins d’honorer leurs harems sans faiblir. A la cour des grands Moghols, bien des dignitaires sont opiophages car astreints à honorer d’innombrables concubines.

 

Les grimoires du XVe au XVIIIe siècle contiennent de nombreuses recettes, dans lesquelles on trouve souvent l’opium, pour "dénouer l’aiguillette" ou "réactiver le feu qui couve sous la cendre".

 

Les recettes aphrodisiaques de Côme Ruggieri, le parfumeur de Catherine de Médicis, sont généralement opiacées.


 

 Nicolas Venette, connu comme le fondateur de la sexologie, publie un des best-sellers du XVIIIe siècle : "Tableau de l’amour conjugal ou histoire complète de la génération de l’homme".

 

Il y décrit minutieusement les effets exhilarants de l’opium qu’il a complaisamment essayé sur lui-même et qu’il recommande selon de savants dosages et mélanges pour "parfaire les fonctions qui complaisent à Venus".

 

Parallèlement, le laudanum est recommandé pour diminuer l’impétuosité de la nature afin de combattre "le fléau de l’onanisme". Les médecins avaient bien sûr remarqué "l’atrophie des facultés génésiques", effet secondaire fréquemment lié à la consommation régulière et à l’abus des opiacés. Selon la logique de l’époque, la masturbation était bien plus nocive que la dépendance à l’opium !

 

Un tout petit peu de chimie

Morphée et Iris, Pierre-Narcisse Guérin - Musée de l’Ermitage, Saint-Pétersbourg
Morphée et Iris, Pierre-Narcisse Guérin - Musée de l’Ermitage, Saint-Pétersbourg

Il nous faut bien parler de chimie !

 

L’opium correspond à deux groupes d'alcaloïdes.

 

L’un est constitué de 3 molécules à noyau phénanthrènique : la morphine, la codéine et la thébaïne. La morphine est de loin le principal constituant de l’opium, elle représente environ 15% de la matière sèche.

 Ces 3 molécules ont donc des structures très voisines.

 

La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée dieu du sommeil et des rêves) a été découverte en 1804, sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner. La première synthèse chimique est réalisée en 1952.


La codéine (ou méthylmorphine) est utilisée comme analgésique à visée antalgique et comme antitussif

 

La thébaïne - qui  tire son nom de la ville de Thèbes, capitale de l'Égypte antique qui faisait commerce de l'opium plusieurs siècles avant JC (voir plus haut)- est principalement utilisée en synthèse (comme l'oxycodone ou la naloxone par exemple).

 

Notons que l’héroïne ou diacétylmorphine, qui fait tant de ravages, est tout simplement obtenue par acétylation de la morphine en présence d’anhydride acétique. L'acétylation des fonctions alcool augmente le caractère lipophile de la drogue et donc sa biodisponibilité.

 

L’héroïne est considérée comme la drogue la plus puissante (en allemand heroisch signifie très efficace) et la plus addictive, elle entraîne une très forte dépendance physique et psychologique. Le concept d’addiction à une substance est sans doute né avec l’héroïne, la morphine et les autres opiacés.

 

L’effet immédiat de l’héroïne est de type orgasmique. C’est le « flash ». Il est suivi d’une sensation d’apaisement, d’euphorie, d’extase. Elle a un effet anxiolytique et antidépresseur très puissant. De plus, l’activation de certains récepteurs présents sur les neurones de la moelle épinière provoque une analgésie. 

 

L'hydromorphone est un dérivé semi-synthétique de la morphine ; il fait également partie du groupe du phénanthrène. En tant qu’analgésique, il est approximativement huit fois plus puissant que la morphine.

Le fentanyl, analgésique opioïde, est 80 fois plus puissant que la morphine.Ces deux molécules sont utilisées comme antidouleur chez les cancéreux.

 

 

 Mode d’action : les récepteurs opiacés

 

Pour qu’une molécule agisse sur l'activité cellulaire, il faut qu'elle soit  reconnue par ces cellules. La reconnaissance s'effectue par l'intermédiaire de récepteurs exprimés par la cellule. Ces récepteurs sont en général transmembranaires (mais peuvent être aussi nucléaires comme les récepteurs des hormones stéroïdiennes).

 

La mise en évidence, au niveau du système nerveux central, d’un récepteur spécifique aux opioïdes résulte d’expériences réalisées in vitro en 1973 par des chercheurs d’origine diverses : Lars Terenius en Suède, Candace Pert, Solomon Snyder et Eric Simon aux Etats Unis. 

 

Il était donc logique de penser que la morphine mimait les effets d'une substance fabriquée par l'organisme, une morphine endogène agissant sur ces récepteurs opioïdes.

 

C’est en 1975 que Hughes et Kosterlitz ont isolé les deux premières endomorphines appelées enképhalines.

 

Depuis plusieurs autres opiacés endogènes ont été identifiés ; ils sont subdivisés en trois groupes : les enképhalines, les endorphines et les dynorphines. Ce sont des peptides qui possèdent la même séquence (quatre acides aminés communs) du côte N- terminal (Tyr-Gly-Gly-Phe). Leur structure est donc très éloignée de celle de la morphine !

 

Le schéma ci-dessous montre cependant qu’ils peuvent se fixer de la même façon sur les récepteurs post synaptiques de la morphine.

 

 

 

On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs μ (mu), κ (kappa) et δ (delta).

 

La sélectivité de la morphine est largement en faveur des récepteurs μ.  L’invalidation constitutionnelle des récepteurs μ chez la souris conduit à la suppression de la majeure partie des effets de la morphine. Les effets de la morphine sont donc dus principalement à l’activation des récepteurs μ.

 

Ces récepteurs sont placés essentiellement, mais pas exclusivement, sur les voies de la douleur.

 

 

 

Dopamine et circuit de la « récompense »

 

J’ai déjà évoqué sur ce site la chimie du cerveau (j’y reviendrai dans cet opus), décrit les principaux neurotransmetteurs, dont la dopamine. J’ai également évoqué le rôle des endorphines.

 

Les endorphines sont principalement secrétées dans l’hypothalamus.  Si leur action s’exerce surtout dans l’encéphale, on trouve également des récepteurs à endorphines dans la peau, les intestins et le cœur.

 

Quelle est l'action des endorphines ?  (voir aussi sur le site)

 

Les endorphines, comme tous les dérivés et substances proches dans leur action de la morphine, ont pour effet de diminuer l'activité cérébrale et la perception de l'environnement et donc de diminuer la perception de la douleur.

 

On peut distinguer deux mécanismes différents liés à l’action des endorphines dont les effets s'additionnent.

 

Une action analgésique sur les neurones post-synaptiques du thalamus.

 

Une action dopaminergique sur les neurones de l'Aire Tegmentale Ventrale et le noyau Accumbens. Ces régions du cerveau, interconnectées entre elles, forment ce que l'on appelle le "circuit de la récompense" (il s’agit de "récompenser" l'exécution des fonctions vitales par une sensation agréable). Le neurotransmetteur qui assure la connexion entre les deux régions de ce circuit est la dopamine.

 

La dopamine (voir ici sur le site) est un neurotransmetteur synthétisé par certaines cellules nerveuses à partir de la tyrosine, un acide aminé (composant des protéines de l’alimentation). Elle affecte le mouvement musculaire, la croissance des tissus, le fonctionnement du système immunitaire. Elle intervient dans la sécrétion de l’hormone de croissance.

 

 

Les réseaux dopaminergiques du cerveau sont étroitement associés aux comportements d’exploration, à la vigilance, la recherche du plaisir et l’évitement actif de la punition (fuite ou combat).

 

Les produits, les activités qui procurent du plaisir, comme l’héroïne, la cocaïne, le sexe, activent certains systèmes dopaminergiques.

 

 

The production, release, action, and degradation of GABA at a stereotyped GABAergic synapse
The production, release, action, and degradation of GABA at a stereotyped GABAergic synapse

 La dépendance

 

La dopamine joue donc un rôle essentiel dans le mécanisme de la dépendance. Les opiacés ont la capacité de stimuler la production de dopamine. Les neurones sécréteurs de dopamine sont en effet en permanence inhibés par un autre neurotransmetteur appelé GABA (Gamma Amino Butyric Acid).

 

Les opiacés ont un rôle d'inhibition de ces neurones sécréteurs, diminuant  la quantité de GABA dans l'organisme... ce qui induit une augmentation de la production de dopamine (c'est beau la chimie du cerveau... mais il faut suivre !).

Cette stimulation est d'autant plus forte que la dose injectée est importante.

 

 La diminution de l'activité des neurones sécréteurs GABA est aussi expliquée par un autre phénomène.

 

Les neurones sont sensibles à l'AMP cyclique, un messager secondaire modulant l'excitation neuronale. Les opiacés diminuent leur concentration et entraînent ainsi une baisse de l'activité des neurones de l'aire segmentale ventrale, lieu où sont principalement situés les neurones sécréteurs (GABA). Cette baisse d'activité des neurones du cerveau entraîne également l'effet euphorisant des opiacés.

 

En gros, le mécanisme de régulation de la production de dopamine par le GABA est fortement perturbé par les opiacés.

 

Le retour au fonctionnement normal (le sevrage) s’avère particulièrement délicat. Il nécessite au préalable un traitement médicamenteux de substitution (buprénorphine ou méthadone).


 

Overdose

 

La dépression respiratoire est le risque principal en administration aiguë de morphine. Elle est due à l'action inhibitrice de la morphine sur les neurones bulbaires. En effet, les réseaux de neurones qui contrôlent le rythme respiratoire (mouvements de la cage thoracique) sont situés dans le bulbe rachidien. Dans les cas d'overdose, un antagoniste des récepteurs de la morphine, la naloxone est administrée afin de déplacer la morphine de ses sites récepteurs et d'arrêter son action. 

 

Enfin, une remarque. Si l’on rapproche l’effet des drogues légales (alcool, tabac) et illégales  sur la mortalité et la morbidité en France on obtient les chiffres suivants : 45.000 décès attribuables à l’alcool, 60.000 au tabac et 500 aux seules surdoses de drogues en 2008…

 

 

Bibliographie

 

Les sources utilisées sont dans les liens, parfois un peu "décalés" pour que les curieux puissent aller voir juste à côté !

 

Voir en particulier :

 

- EM consulte (payant), Histoire de l'opium médicinal

- Les analgésiques centraux opiacés, cours

- La douleur, Constance Hammond, directeur de recherche, U29, INSERM , Jean-Pierre Ternaux, Laboratoire Neurocybernétique cellulaire - UPR 90 - CNRS

- Heroin, Erowid, Documenting the complex relationship between humans and psychoactives

 

 

 

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Théophile Gautier, La pipe d'opium
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Theophile_Gautier_-_La_pipe_d_opium.mp3
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