" La diffusion des lumières n'exige autre chose que la liberté, et encore la plus inoffensive de toutes les libertés, celle de faire publiquement usage de sa raison en toutes choses."

KantQu’est-ce que les lumières ?, 1784

 

Conscience

 " Le savant n’est pas l’homme qui fournit les vraies réponses ;

c’est celui qui pose les vraies questions. "

C. Levi-Strauss, Le cru et le cuit

 

" Pourquoi craindre pour le dompteur, sa cage le protège des hommes' 

d'après Samuel Beckett

Sciences

Je propose ici un petit parcours -très personnel- au coeur de l'aventure scientifique qui, de Sapiens et Néandertal vous conduira aux nanosciences, à la biologie synthétique, à la chimie du vivant ou encore à l'intelligence artificielle...

Un non scientifique curieux pourra tirer profit de ces quelques pages sans équations et sans le jargon des initiés.

 

Voir

" Derrière la vitre qu’est la nature, apparaît lentement l’espèce d’une seconde, un fantôme d’éternité. De ce fantôme nous nous satisfaisons. Il devrait nous désespérer, (…). A ces moments le monde paraît laisser échapper comme par mégarde, un peu de son secret."

 A. Camus,                                          Critique d’un tableau de Boucherle (1934)


À la Une

19.., 2018, 20.. ... et alors ?

On chemine placidement, regardant avec curiosité autour de soi, il n’y a vraiment pas besoin de se hâter, derrière vous personne ne vous presse, et personne ne vous attend, vos camarades aussi avancent sans soucis, s’arrêtant souvent pour jouer. Du seuil de leurs maisons, les grandes personnes vous font des signes amicaux et vous montrent l’horizon avec des sourires complices ; de la sorte, le cœur commence à palpiter de désirs héroïques et tendres, on goûte l’espérance des choses merveilleuses qui vous attendent un peu plus loin ; on ne les voit pas encore, non, mais il est sûr, absolument sûr qu’un jour on les atteindra.

 

         Est-ce encore long ? Non, il suffit de traverser ce fleuve, là-bas au fond, de franchir ces vertes collines. Ne serait-on pas, par hasard, déjà arrivé ? Ces arbres, ces prés, cette blanche maison ne sont-ils pas peut-être ce que nous cherchions ? Pendant quelques instants, on a l’impression que oui, et l’on voudrait s’y arrêter. Puis l’on entend dire que, plus loin, c’est encore mieux, et l’on se remet en route, sans angoisse.

         De la sorte, on poursuit son chemin, plein d’espoir ; et les journées sont longues et tranquilles, le soleil resplendit haut dans le ciel et semble disparaître à regret quand vient le soir.

 

         Mais, à un certain point, presque instinctivement, on se retourne et l’on voit qu’un portail s’est refermé derrière nous, barrant le chemin de retour. Alors, on sent que quelque chose est changé, le soleil ne semble plus immobile, il se déplace rapidement ; hélas ! on n’a pas le temps de le regarder que, déjà, il se précipite vers les confins de l’horizon… on comprend que le temps passe et qu’il faudra bien qu’un jour la route prenne fin."

 Dino Buzzati

Temps immobile...

Temps qui passe...

... l'absurde !

Pour rire...

... Pour pleurer

Médicament : de l'aspirine aux protéines

Deux mots d'histoire

Les balbutiements

La chronologie ci-contre montre que ce n'est que vers la fin du XIXème siècle que, grâce aux progrès de la chimie de synthèse et des connaissances en physiologie, les premiers médicaments fabriqués par l'homme sont utilisés.

 

Si la morphine est découverte en 1804 et prescrite dès 1818, il faut en effet attendre la découverte de l'aspirine par  le Français Charles Frédéric Gerhardt et surtout le brevet déposé par le chimiste allemand de chez BayerFelix Hoffmann, en 1899, pour qu'un produit de la synthèse chimique  soit utilisé en médecine

Le succès de l'acide acétylsalicylique ne s'est jamais démenti, c'est toujours, avec plus de 40 000 tonnes, l'un des princeps les plus vendus dans le monde.

 Il faut aussi noter que le XIXe siècle voit également l’avènement de la vaccination. Les travaux de Pasteur, père du premier vaccin antibactérien contre l’anthrax et du vaccin contre la rage.

Et surtout rappeler que la vaccination a fait reculer une vingtaine de maladies très graves permettant notamment  d’éradiquer la variole.

 

La révolution chimique

Mode d'action des différentes familles d'antibiotiques
Mode d'action des différentes familles d'antibiotiques

On peut considérer que l'ère moderne du médicament commence en 1937 avec la découverte de l’action antibactérienne des sulfamides.

 En 1947, Fleming découvre la pénicilline, une avancée majeure dans le domaine thérapeutique, qui permettra de lutter avec succès contre les pathologies infectieuses et de vaincre la tuberculose.

 

Aujourd'hui l'arsenal des antibiotiques s'est étoffé. Plusieurs familles sont utilisées selon leur mode d'action sur les bactéries.

Malheureusement les phénomènes de résistances se développent pour toutes les classes.

 

Dès lors les exploits de la synthèse chimique, associés aux progrès de la médecine et la physiologie, vont permettre de mettre sur le marché des spécialités dans pratiquement tous les domaines. Citons pour les années 1950 :

- 1950 : découverte des neuroleptiques,

- 1956 : première pilule anticonceptionnelle à base de progestérone,

- 1957 : premiers antidépresseurs imipraminiques...

 

Aujourd'hui les chimiothérapies anticancéreuses ont beaucoup progressé et permettent de limiter ce fléau ; le SIDA, dont l'issue était fatale a brève échéance, est devenu une maladie chronique avec laquelle on peut vivre grâce aux trithérapies. Il ne s'est écoulé qu'une quinzaine d'années entre l'identification du virus et les premières thérapies efficaces.

 

Cependant ces petites molécules de la synthèse chimique semble avoir atteint quelques limites : ciblage difficile des tumeurs cancéreuses, résistance des bactéries aux antibiotiques... D'un autre côté La découverte du génome humain ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.

 

La révolution biologique/L'ère post-génomique

 Après la révolution chimique, les années 1970 ont vu s'amorcer la révolution biologique.

Les scientifiques connaissaient mieux le fonctionnement du corps humain et les différentes voies physiopathologiques, au niveau systémique, de la cellule ou  du gène. Ils purent dès lors imaginer et concevoir des outils thérapeutiques plus ciblés, qui miment le vivant.

 

 

Ainsi sont nés les médicaments biologiques (Biologics), très grosses molécules complexes, ou mélanges de molécules, qui signent l'entrée en lice de cette nouvelle approche de la médecine.

 

Les travaux sur les génomes, qui s'accélèrent à partir des années 1990, aboutissent au séquençage complet du génome humain en 2003.

Environ 25000 gènes ont été identifiés. Chacun de ces gènes est capable de produire des centaines de protéines. Ce sont ces protéines qui font l'objet aujourd'hui de toute l'attention des chercheurs.

 

Petites molécules versus macromolécules biologiques

Un dalton est défini comme égal au douzième de la masse d'un atome de carbone 12.
Un dalton est défini comme égal au douzième de la masse d'un atome de carbone 12.

Les petites molécules issues de la synthèse chimique  représentent plus de 80% des médicaments actuellement sur le marché (sources divergentes).
Notons cependant qu'aujourd'hui 50% des nouveaux médicaments sont issus des biotechnologies.

 

Formulées sous formes de comprimés ou gélules, facilement ingérables, elles se dissolvent lors du tractus gastro-intestinal. La substance active est ensuite absorbée dans la circulation sanguine via la paroi intestinale. A partir de là elles peuvent atteindre presque n'importe quelle destination ; leur petite taille et leur structure leur permettent de pénétrer facilement dans les membranes cellulaires.

 

La synthèse chimique, souvent stéréosélective, a atteint de haut niveau de sophistication. Ces dernières années l'avènement de nouvelles méthodes de synthèse automatisée a permis tester des séries entières de mélanges réactionnels en parallèle.

 

(voir Chimie combinatoire, criblage haut débit ).

 

Contrairement aux petites molécules,  il est difficile, voire impossible, de caractériser un produit biologique complexe à partir des méthodes classiques de laboratoire, et certains des composants d'un produit biologique fini peuvent être inconnus.

 

Par conséquent, pour les produits biologiques, «le produit est le processus»

 

Les produits biopharmaceutiques sont administrés par injection ou perfusion - parce que s'ils étaient pris par voie orale, ils seraient dégradés dans l'estomac et les intestins.

 

Ils sont produits dans des procédés biotechnologiques via des cellules génétiquement modifiées de micro-organismes tels que des bactéries ou des levures ou dans des lignées cellulaires de mammifères.

 

Les grosses molécules protéiques, parfois composées de plus de 1 300 acides aminés et pouvant atteindre 150 000 g / mol (ou 150 kDa), sont essentiellement des copies ou des versions optimisées de protéines humaines endogènes.  Plus de 1000 étapes de processus peuvent être nécessaires pour assembler une protéine complexe.

 

La modification de la protéine originelle se fait par échange systématique des constituants, les acides aminés, jusqu'à ce que le candidat biologique fonctionne mieux que le variant naturel: par exemple en se liant plus étroitement ou plus spécifiquement à sa molécule cible.

 

Chez Bayer, environ 80 000 variantes différentes d'une protéine à optimiser peuvent ainsi être testées chaque jour grâce à un criblage à haut débit entièrement automatisé et à l'utilisation de systèmes de test spéciaux.

 

En Europe,  sur les 76 biomédicaments approuvés par l'Agence européenne du médicament, entre 2012 et 2016, 21 sont allemands, 12 italiens et seulement 5 français. Cependant le groupe français Sanofi investit lourdement dans le domaine (70% de ses investissements).

 

Dans le monde, plus de 900 biologics sont actuellement en développement, pour plus de 100 pathologies.

 

L'essor des biotechnologies en médecine

 Les biotechnologies adaptent ou exploitent les processus identifiés au sein des organismes vivants et fabriqués par des cellules animales ou des micro-organismes comme les bactéries ou les levures.

 

Un médicament biologique est donc élaboré dans un système vivant tel qu'un micro-organisme, ou des cellules végétales ou animales.

 

C'est la découverte de la structure de l'ADN qui a permis a jeté les bases du développement des biotechnologies modernes dans la médecine.

 

Les  protéines peuvent-être  ainsi préparées à l'aide du génie génétique.

 

 En 1973 :

Les Américains Stanley Cohen et Herbert Boyer isolent un plasmide de la bactérie Escherichia coli munie d’un gène de résistance contre un antibiotique (tétracycline) et y introduisent un autre gène de résistance contre un autre antibiotique (canamycine). Ils réimplantent le plasmide dans une bactérie ce qui la rend résistante à deux antibiotiques (tétracycline et canamycine.)

 

 Dans la transgénèse, on isole un gène responsable de la fabrication d'une protéine et on le transfère à une bactérie que l'on programme pour fabriquer la protéine correspondant à ce gène. Ces bactéries peuvent donc en produire des quantités importantes que l'on a plus qu'à isoler.

 

De nombreux produits biologiques sont produits aujourd'hui en utilisant la technologie de l'ADN recombinant.

 

En 1982, les États-Unis ont officiellement validé le premier médicament produit par génie génétique, il s'agit de l'insuline humaine utilisée pour le traitement du diabète.

 

Depuis, beaucoup d'autres médicaments issus du génie génétique sont apparus, comme par exemple des médicaments pour le traitement de l'anémie, de l'hémophilie A, de maladies pulmonaires et neurodégénératives, de perturbations de croissance, de la polyarthrite (inflammation des articulations) et de bien d'autres maux.

 

Utilisés en cancérothérapie, les protéines peuvent se lier sélectivement aux récepteurs des cellules cancéreuses, ce qui permet de marquer et de combattre des cellules anormales spécifiques. Les cellules saines ne sont généralement pas attaquées dans ce processus, de sorte que les produits biologiques causent souvent moins d'effets secondaires que la chimiothérapie classique.

 

Immunothérapie - anticorps monoclonaux

Avastin
Avastin

Le traitement de cancers par immunothérapie, se développe grâce aux anticorps monoclonaux (des glycoprotéines).

 

Un anticorps est une molécule dirigée spécifiquement contre une autre molécule, l'antigène. Un anticorps est dit monoclonal lorsqu'il a été produit, de façon industrielle, par une seule lignée de cellules (le clone). La pureté des anticorps monoclonaux leur permet une utilisation à des fins de diagnostic (pour identifier in vitro précisément un antigène recherché) mais aussi thérapeutique. Ils sont utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes et de certains cancers en étant couplés à une molécule toxique.

 

Certains anticorps monoclonaux trouvent un antigène spécifique, comme une protéine, sur une cellule cancéreuse et s’y lient. Le système immunitaire sait alors qu’il doit attaquer et détruire ces cellules.

Un exemple de ce type d’anticorps monoclonal est le rituximab (Rituxan). On se sert du rituximab pour traiter certains types de lymphome non hodgkinien, ainsi que la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

 

L'avastin (bévacizumab) anticorps monoclonal, inhibiteur de l'angiogenèse, est largement utilisé dans le traitement des cancers (colorectal, sein, ovaire, poumons, glioblastome...). Il est obtenut produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de Hamster Chinois (CHO),  l'une des lignées cellulaires les plus couramment utilisées dans la production de médicaments. 

 

Conjugués anticorps-médicaments

Conjugué anticorps-médicament
Conjugué anticorps-médicament

Les chercheurs utilisent également des anticorps comme molécules porteuses de substances toxiques, dans le but de transporter les poisons cellulaires sur leur site d'action - à l'intérieur des cellules cancéreuses - sans les libérer avant la cible. De telles combinaisons d'anticorps et de toxines cellulaires sont également connues en tant que conjugués anticorps-médicament

 

Ces conjugués médicaments comportent à la fois l'anticorps et une petite molécule active. Nous avons ici réuni la macromolécule biologique et les petites molécules chimiques.

 

Voir : Le trastuzumab emtansine constitué de l' anticorps monoclonal trastuzumab (herceptine) lié à un agent cytotoxique l'emtansine 

 

 

TOP 10 des médicaments biologiques

2007-2017 : dix années qui ont changé le monde du vivant

 

 

Méphistophélès : « Que se passe-t-il ici ? »

Wagner au laboratoire, penché sur une cornue qui fume :

 

– « Chut ! Une œuvre merveilleuse est prête à s’accomplir : il se fabrique un homme ». 

 Goethe, Faust II(acte 2)

 

___________

 Au 243ème Congrès de l'American Chemical Society (ACS, mars 2012), la chimie du vivant était omniprésente. Chimie pour le vivant, chimie d'après le vivant (bioinspirée)... nous étions aux prémices d'une nouvelle révolution chimique.

 

 Certes il ne s'agit pas comme Prométhée de créer des hommes à partir d'eau et de terre, mais de comprendre comment la matière a pu devenir complexe... et vivante.

 

 Pour beaucoup de chimistes du vivant, aujourd’hui, la seule question qui vaille est :

 

«  Jusqu’où ? » 

 

Jusqu’où allons-nous reproduire les mécanismes de la vie ?  Jusqu’à créer une vie artificielle ?

 

De la chimie du vivant à la biologie synthétique

 

Depuis plus d'un siècle, la chimie possède une faculté créatriceAujourd'hui  elle a même la puissance de former une multitude d’êtres artificiels qui viendront s’insérer dans la nature, en sorte que la chimie peut prétendre, à l’horizon des temps, « à former de nouveau toutes les matières qui se sont développées depuis l’origine des choses, à les former dans les mêmes conditions, en vertu des mêmes lois, par les mêmes forces que la nature fait concourir à leur formation. »

Marc Fontecave

 

Cette chimie là rejoint la biologie moléculaire au sein d'une nouvelle discipline -trans/multi/pluri - disciplinaire : la biologie synthétique.

Les applications de la biologie de synthèse sont considérables, elles concernent aussi bien la santé que l’environnement, l’énergie ou les matériaux.

En 1984, le groupe de Steven Benner est le premier à rapporter la synthèse chimique d'un gène codant une enzyme.

 

 

On peut dire qu'avec Benner émerge cette « biologie synthétique », qui vise à générer, par synthèse chimique, des molécules qui reproduisent le comportement complexe des systèmes vivants, y compris leur génétique, et leur évolution.

 

 

 

Pendant une vingtaine d'années des groupes vont se constituer et affuter leurs armes. Les chimistes dans le sillage de Jean Marie Lehn vont développer la chimie supramoléculaire.

 

Le prix Nobel français cite souvent Léonard de Vinci :

 « Là où la nature finit de produire ses propres espèces, l’homme commence, utilisant les objets naturels [les éléments chimiques], en harmonie avec les lois de la nature, à créer [synthétiser] une infinité d’espèces »…non vivantes pour l’instant, et un jour vivantes ! » 

 

Ces chimistes observent que la biologie représente le monde moléculaire le plus complexe que l’on  puisse imaginer actuellement.

 Il est cependant, du point de vue de sa diversité, relativement limité car les molécules du vivant appartiennent finalement à un petit nombre de fonctions chimiques : acides nucléiques (obtenus à partir de quelques hétérocycles), protéines (dérivés de 20 aminoacides),  sucres,  lipides.

La chimie par contre n’a pas de limitation de diversité ; elle a déjà élaboré des millions de molécules !

 Il y a donc une infinité de possibilités de générer des objets moléculaires tous différents... mais la chimie n’a pu  encore atteindre qu’une complexité très limitée. "

 

Et Jean Marie Lehn de conclure :

 

" Il est clair que l’inspiration, l’illustration et la confiance, les chimistes les trouvent en biologie.

L’inspiration : ces systèmes existent devant nos yeux.

L’illustration : on voit ce qui est possible. 

 

La confiance : puisque cela existe, c’est donc possible."

 

 

L'ADN «alien» fabrique des protéines dans des cellules vivantes pour la première fois

Ceci est le titre d'un article phare de la revue Nature du 29 novembre 2017.

 

C'est aussi la conclusion d'une décennie qui révolutionne notre approche du vivant.

 

J'ai suivi sur ce site cette aventure qui aboutit aujourd'hui à ce résultat extraordinaire : un organisme semi-synthétique est capable de produire des protéines.

 

La biologie synthétique vient d'atteindre son principal objectif en  réinventant les aspects les plus fondamentaux de la vie. 

 

Grâce à un alphabet génétique étendu une vie (semi) synthétique a émergé qui peut élargir le champ de la biologie moléculaire - de la biologie tout court.

 

Floyd Romesberg, le patron du laboratoire de San Diego qui signe cet exploit, souligne la portée de ces résultats :

 

" There is no biological system so fundamental and more intimately related to what we are than information storage and retrieval,...“What we’ve done is design a new part that functions right alongside the existing parts and can do everything they do.”

 

Rien n'est en effet plus fondamental et plus intimement lié à ce que nous sommes que le stockage et la récupération de l'information grâce à l'alphabet génétique et ses 4 lettres constituant l'ADN, devenues 6, dans ce nouvel alphabet d'un vivant devenu artificiel.

 

Rappel historique

2007

Au mitan des années 2000 tout s'accélère.

 

Le 8 octobre 2007, à San Diego, le groupe de Craig Venter annonce la création en laboratoire d'un chromosome artificiel de synthèse qu'il nomme Mycoplasma laboratorium.  Ce chromosome, copie des parties substantielles de l'ADN de la bactérie Mycoplasma genitalium.

 

 

mai 2014

En mai 2014, la revue Nature (première revue scientifique au monde) publie ceci :

 

A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet

 

Cet article émane du groupe de Floyd Romesberg (Scripps Research Institut, San Diego, Californie).

Il est signé par Denis A. Malyshev,  Kirandeep Dhami, Thomas Lavergne,  Tingjian Chen,  Nan Dai,  Jeremy M. Foster,  Ivan R. Corrêa  & Floyd E. Romesberg.

 

 De quoi s'agit-il ? Tout simplement de l'obtention d'un organisme (une bactérie) modifié, ayant intégré dans son génome un code génétique à 6 lettres(comportant deux bases nucléiques non naturelles), capable de se propager de façon stable, c'est à dire de produire de nouvelles bactéries ayant intégré ce nouveau code génétique.

 

Ross Thye & Jared Ellefson, qui dans le même numéro de Nature analysent cette publication, écrivent : " La construction d'un organisme qui se propage de façon stable avec une paire de bases d'ADN artificiel redéfinit cette fonction fondamentale de la vie."

 

Cette publication conclut 10 années de recherches, de centaines d'essais, d'autant d'échecs, de découragements, d'espoirs, qui se sont le lot du chercheur, et qui sont évidemment oubliés quand un objectif de cette envergure est atteint.

 

Dix ans plus tard le groupe de Floyd Romesberg (Scripps Research Institute, San Diego, Californie) annonce avoir produit des protéines à partir d'un organisme semi-synthétique.

 

Floyd E. Romesberg
Floyd E. Romesberg
 Denis A. Malyshev
Denis A. Malyshev
Thomas G. Lavergne
Thomas G. Lavergne

Janvier 2017

 En janvier 2017 le même groupe publie dans PNAS un article non moins important, où ils montrent comment ils ont maîtrisé la réplication et obtenu un SSO (semi synthetic organism) stable, plus autonome, et capable de stocker l'information augmentée indéfiniment.

 

Ils ont notamment utilisé pour cela une technique révolutionnaire dont j'ai beaucoup parlé ici : l'édition de gènes avec CRISPR-Cas9, ce qui leur a permis d'optimiser la rétention de la paire de nucléotides non naturels. Le système immunitaire de la bactérie a été modifié de façon à exclure tout ADN ne comportant pas ces deux nucléotides.

  

Selon Thomas Lavergne (CNRS, Grenoble), un des contributeurs,  « Nous avons même réussi à assurer une bonne réplication en insérant deux paires de bases X et Y, au départ dans la bactérie, au lieu d’une seule ... C’est important pour la suite car nous voulons pouvoir modifier plus largement l’ADN des organismes et donc placer plusieurs paires de bases X et Y à des endroits différents. »

 

La prochaine étape consistera à traduire ce matériel génétique en protéine synthétique, ce qui sur le plan thérapeutique peut conduire à des avancées majeures.

 

Dix mois plus tard ce résultat est atteint. Il signe un exploit majeur de la biologie synthétique, science émergente à l'interface de la biologie et de la chimie du vivant, mais aussi de l'informatique, de la biophysique...

 

"Apprenti-sorcier" : pour faire quoi ?

Evidemment le procès en "sorcellerie" est déjà instruit à l'endroit de ces "savants fous".

 

Par ceux qui sans doute seront heureux de profiter dans 10 ou 20 ans de l'arsenal thérapeutique qui va se développer grâce à ces travaux.

 

Un exemple : nous arrivons au bout du bout de l'efficacité des antibiotiques.

De tout côté les bactéries contournent les mécanismes mis en place pour stopper leur prolifération. Les phénomènes de résistance progressent dangereusement. Les publications sur la résistance aux glycopeptides ( antibiotiques particulièrement efficaces détruisant la parois de bactéries Gram+) comme la vancomycine, dernière barrière aux infections les plus virulentes (pneumocoques...), se multiplient depuis 10 ans ; les modifications structurales du peptide  (vancomycine 3.0, 2017) permettent pour l'instant de repousser une échéance qui semble inéluctable.

 

Il est donc clair que la production de protéines "artificielles" , qui ne pourront être reconnues par les bactéries, a un intérêt majeur.

 

D'une façon générale, on peut considérer que la production de molécules complexes, comme les protéines, fabriquées en utilisant des micro-organismes vivants, des plantes, des cellules animales... devient un enjeu majeur dans le domaine de la santé, même si elles ne représentent aujourd'hui que 10% du marché, principalement dans le domaine de maladies chroniques graves (comme le cancer).

Actualité du Blog

" Ce malaise devant l'inhumanité de l'homme même, cette incalculable chute devant l'image de ce que nous sommes, cette « nausée » comme l'appelle un auteur de nos jours, c'est aussi l'absurde. "

Albert Camus