Les neurotransmetteurs, messagers chimiques

 

(En petits caractères gras, des explications plus techniques dont le lecteur non scientifique peut se dispenser)

  

Les messagers chimiques

 

Les neurotransmetteurs font partie des messagers chimiques, molécules qui sont impliquées dans différents types de communication cellulaire.

 

Il existe différentes familles de molécules de signalisation :

- les neurotransmetteurs,
- les hormones et neurohormones,
- les cytokines.
- des gaz (NO, CO)

- et quelques autres ...

 Grâce à ces messagers une communication cellulaire pourra s'établir. Elle est fonction de la nature des cellules qui émettent et/ou reçoivent le signal moléculaire et la disposition de ces cellules les unes par rapport aux autres.

 

Si l’on considère le mécanisme d’action des messagers chimiques au niveau des cellules réceptrices, on a deux cas de figure :

-          les messagers chimiques interagissent avec les récepteurs membranaires des cellules cibles. Il s’agit alors de molécules hydrosolubles (elles ne peuvent pas traverser la membrane plasmique hydrophobes), comme les hormones peptidiques, les cytokines et les neurotransmetteurs,

 

-          ou alors les messagers chimiques pénètrent dans cellules cibles et interagissent avec des récepteurs intracellulaires. Il s’agit de molécules liposolubles comme les hormones stéroïdiennes ou thyroïdiennes.

 

Les prostaglandines, pourtant liposolubles réagissent avec des récepteurs membranaires.

 

La communication endocrine est une communication qui relie des cellules situées à distance les unes aux autres. Les cellules émettrices (appartiennent aux glandes endocrines) émettent des signaux chimiques par les molécules de signalisation (hormones). Ces dernières atteignent par la circulation sanguine les cellules cibles.

 

Les cellules cibles peuvent dans certains cas se comporter comme de véritables cellules émettrices en synthétisant d'autres hormones. Les nouvelles hormones peuvent agir soit sur la première cellule émettrice par rétroaction (feed back), soit sur une autre cellule cible (actions en cascade). Cela permet le contrôle de la synthèse des hormones et l'ajustement précis de leurs effets sur les organes cibles.

 

La communication paracrine : elle est le moyen utilisé par des cellules voisines dont la proximité rend inutile l'utilisation de la circulation sanguine pour amener un message à distance de son lieu d'origine.

La communication neurocrine est semblable à la communication paracrine mais ne s'établit qu'entre 2 cellules nerveuses (synapse neuro-neuronale) ou entre une cellule nerveuse et une cellule musculaire (synapse neuromusculaire).

Si l’on considère le mécanisme d’action des messagers chimiques au niveau des cellules réceptrices, on a deux cas de figure : 

 

L'interaction entre les molécules de signalisation (en se liant d'où le terme de ligand) et leurs récepteurs aboutit à 3 types de modifications du comportement cellulaire :

- changements de perméabilité membranaire vis-à-vis des ions et de l'eau,
- modifications des activités enzymatiques à la surface et à l'intérieur de la cellule,
- modifications des activités transcriptionnelles.

 

 

Mode d’action d’un neurotransmetteur

 

 

Le cerveau est constitué de cent milliards de cellules nerveuses : les  neurones. Les neurones sont parcourus à chaque instant de décharges électriques, qui acheminent l'information.

 Le signal est reçu au niveau des dendrites, il est envoyé à la cellule, et il déclenche (ou pas) un signal-relais qui voyage le long de l’axone jusqu’aux dendrites des autres neurones.

 

Comment le message est transmis

 

Au bout des axones, il y a de petites protubérances appelées terminaux synaptiques. Ces terminaux sont reliés aux dendrites d’autres neurones. Les terminaux synaptiques ne sont pas directement au contact des dendrites.

 

Entre eux s'étend un espace infime que l'on appelle synapse.

 

La synapse est l’endroit précis où le signal passe d’une cellule à l’autre.

 

Pour acheminer ce signal à travers l’espace étroit de la synapse, le terminal synaptique d’un neurone va le plus souvent utiliser une substance qu'il stockait jusqu'alors dans de petites vésicules, et la libérer dans l’espace qui le sépare des dendrites du neurone voisin.

 

Cette substance est le neurotransmetteur. Il attend dans ses vésicules qu’une impulsion électrique, après avoir parcouru l’axone, le propulse de l’autre côté de l’espace synaptique.

 

Il traverse alors la petite distance qui le sépare de la paroi d’une dendrite et va interagir avec sesrécepteurs.

 

L’arrivée du neurotransmetteur dans les récepteurs déclenche une série de réactions biochimiques qui donne naissance à un signal électrique.

 

Au niveau de la membrane cellulaire il existe 2 grandes catégories de récepteurs : ionotropiques et métabotropiques.

                Les récepteurs ionotropiques sont essentiellement présents dans le système nerveux, on les appelle aussi récepteurs ligand dépendants ou récepteur canaux, ce sont des récepteurs pour les neurotransmetteurs. Ils ont une structure biochimique complexe composée de plusieurs sous-unités protéiques (polymères de plusieurs chaînes d’acides aminés) qui délimitent un canal au travers de la membrane plasmique. La fixation du messager extracellulaire (le ligand) entraîne l’ouverture du canal transmembranaire perméable plus ou moins sélectivement aux ions. En vertu des forces physicochimiques (gradients électrochimiques) qui s’exerce sur les ions, ceux-ci sortent ou entrent dans la cellule, au travers du canal, et modifie très rapidement (en quelques millièmes de seconde) les caractéristiques électriques de la membrane plasmique. Ces modifications quasi-immédiates de l’état de charge électrique de la membrane plasmique joue sur l’excitabilité de la cellule cible.

                Les récepteurs métabotropiques sont plus largement distribués dans l’organisme et concernent la réception des signaux véhiculés par la plupart des ligands (neurotransmetteurs, hormones, facteurs trophiques…). Ce sont des protéines transmembranaires (généralement monomériques : une seule chaîne d’acides aminés) dont la structure ne délimite pas de canal ionique mais qui, au niveau de leurs faces intracellulaires, s’associent avec d’autres protéines qui constitue un système de réaction en chaîne : le système de transduction. Celui-ci assure donc la transduction du message extracellulaire, c'est-à-dire la transmission du signal au travers de la membrane puis sa traduction en un nouveau messager intracellulaire interprétable par la cellule en terme de réponse physiologique

A la différence des récepteurs ionotropiques, l’action d’un récepteur métabotropique est lente à cause des réactions enzymatiques en cascade nécessaire à la genèse des seconds messagers et de l’action des seconds messagers sur les protéines présentes dans la cellules pour induire finalement la réponse physiologique. La latence d’une réponse cellulaire finale initiée via un récepteur métabotropique peut être de l’ordre de grandeur de la minute, voire de l’heure.

 

Images ci-dessous extraites du cours du Pr Chantal Proulx

 

 

 

 

La liaison du transmetteur (la clé) au récepteur (la serrure) provoque généralement l'ouverture d'un canal ionique. Si le canal ionique laisse entrer des ions positifs (Na+ ou Ca++), le flux de courant positif entraîne une excitation.

 

La complexité des opérations neuronales nécessite souvent que l'excitation de certains neurones soit accompagnée par la cessation d'activité d'autres neurones. Ceci est rendu possible par l'inhibition. Dans les synapses inhibitrices, l'activation des récepteurs provoque l'ouverture de canaux ioniques qui laissent entrer des ions chargés négativement.

 

Le GABA et la glycine sont par exemple deux aminoacides  neurotransmetteurs inhibiteurs

 

Il faut noter que les neurones libèrent bien d'autres substances chimiques. Beaucoup d'entre elles influent sur les mécanismes nerveux en interagissant avec des ensembles de protéines membranaires formant des récepteurs métabotropiques (voir plus haut).

Quand un neurotransmetteur est reconnu et lié à un récepteur métabotropique, des molécules-ponts appelées protéines-G, sont activées en même temps que d'autres enzymes liées à la membrane.

 

Les neurotransmetteurs ont de multiples fonctions, et il est délicat d’attribuer à chacun un rôle bien précis sur tel ou tel aspect de notre comportement.

Dans l'épisode suivant nous évoquerons cet aspect.

 

Structure chimique de quelques neurotransmetteurs

Quatre grands groupes de neurotransmetteurs sont connus :  l'acétylcholine, des amines, des acides aminés et enfin des peptides.

 

Tableau des Neurotransmetteurs

 

Classe I : Acétylcholine

Classe II - Les Amines : Noradrénaline, Adrénaline, Dopamine, Sérotonine, Histamine

Classe III - Les Acides Aminés : Acide Gamma-Aminobutyrique (GABA), Glycine, Glutamate, Aspartate et NMDA

Classe IV : Peptides (actuellement plus de 100 peptides sont considérés comme neurotransmetteur).

 

 

 

 

Dans cette épisode je vais dire quelques mots des principaux neuromodulateurs en évoquant leurs origines et leurs fonctions.

 

L’acétylcholine

 

L'acétylcholine est synthétisée par les terminaisons axonales à partir de la choline et de l'acétyl-coenzyme A. 

 

L'acétylcholine agit selon les deux modes, à la fois sur des récepteurs ionotropiques et métabotropiques. Premier neurotransmetteur à être découvert, elle met en jeu des mécanismes ioniques pour transmettre les signaux entre les motoneurones et les fibres musculaires striées, au niveau des jonctions neuromusculaires.

 

C’est aussi un neuromodulateur qui joue un rôle dans l'apprentissage et la mémoire. On lui prête un rôle dans certains types de démence et dans la maladie d'Alzheimer : les régions du cerveau qui offrent la plus forte densité de neurones utilisant la choline, sont celles qui dégénèrent dans cette pathologie.

 

Avec l’âge, l’organisme fabrique moins d’acétylcholine. Cette situation est à l’origine de troubles de la mémoire et de la concentration.

 

Les Amines

 

Ce sont des monoamines dérivées d'un aminoacide :

 

- les catécholamines qui sont issues de la tyrosine : dopamine, noradrénaline, adrénaline

- la sérotonine (5-HT) qui provient du tryptophane

- l'histamine dérivée de l'histidine

 

 

La biosynthèse des catécholamines est régulée tout le long de l'axone, à partir de la tyrosine. Cet acide aminé qui provient de l'alimentation ou de l'hydoxylation de la phénylalanine conduit à la L-DOPA par hydroxylation.

 

A partir de la L-DOPA, qui est elle-même un transmetteur, seront biosynthétisées la dopamine (par décarboxylation), puis la noradrénaline (par hydroxylation) et l'adrénaline (après méthylation).

 

 

 

Après libération dans la fente synaptique, 95 % des catécholamines seront capturées par la terminaison présynaptique en vue de leur recyclage par réintégration dans les vésicules synaptiques.

 

C'est cette capture, ou son absence, qui constituent le principal système d'inactivation des catécholamines, puisque les molécules restant dans la fente synaptique sont détruites par des enzymes spécifiques.

 

L'élimination du ligand de l'environnement extracellulaire  est l'évènement le plus précoce et le plus efficace lorsque celui-çi est un neurotransmetteur. Deux mécanismes permettent son élimination:
- le recaptage (recapture)
- la dégradation

  Le recaptage du ligand par des transporteurs
Les transporteurs responsables du recaptage de neurotransmetteurs sont localisés dans la terminaison pré-synaptique. On distingue les transporteurs des monoamines (dopamine, noradrénaline et sérotonine), des acides aminés (glycine , glutamate et l'acide γ-aminobutyrique).
L'importance de ces transporteurs est illustrée par les effets d'inhibiteurs. En bloquant le transport (recaptage) du neurotransmetteur au niveau de la membrane plasmique de la terminaison pré-synaptique, ils prolongent leurs effets sur le récepteur post-synaptique.

Plusieurs systèmes participent simultanément à la régulation de la transmission synaptique. Ainsi il existe un processus de recapture du neurotransmetteur libéré dans la fente synaptique qui est localisé au niveau présynaptique.

 

Ces systèmes de recapture sont la cible d'antidépresseurs spécifiques comme la fluoxétine (sérotonine), l'imipramine (noradrénaline) ou la venlafaxine (noradrénaline, sérotonine). En effet, certains antidépresseurs centraux présentent une forte affinité pour le récepteur et/ou les systèmes de transport de certains neurotransmetteurs. C’est ainsi qu'ils peuvent inhiber la recapture de la noradrénaline ou de la sérotonine.

 

 

Les catécholamines sont des neurotransmetteurs importants puisqu'elles sont impliquées dans un certain nombre de pathologies impliquant une dégénérescence des neurones.

 

La principale maladie, où la transmission catécholaminergique est impliquée, est la maladie de Parkinson.

 

La dopamine

Les réseaux dopaminergiques du cerveau sont étroitement associés aux comportements d’exploration, à la vigilance, la recherche du plaisir et l’évitement actif de la punition (fuite ou combat).

 

Nous avons vu que la dopamine active chez l'homme le circuit de la récompense.

 

La baisse d’activité des neurones dopaminergiques d’une certaine région du cerveau (l’axe substance noire - striatum) entraîne une diminution du mouvement spontané, une rigidité musculaire et des tremblements. C’est la maladie de Parkinson.

 

On trouve une activité dopaminergique basse dans les dépressions de type mélancolique, caractérisées par une diminution de l’activité motrice et de l’initiative, une baisse de la motivation.

 

A l’inverse, les produits, les activités qui procurent du plaisir, comme l’héroïne, la cocaïne, le sexe, activent certains systèmes dopaminergiques.

 

Ainsi, les médicaments qui augmentent la dopamine, comme la L-Dopa ou les amphétamines, augmentent aussi l’agressivité, l’activité sexuelle, et l’initiative.

 

Enfin il a été suggéré que la dopamine jouait un rôle dans les symptômes psychotiques.

 

La noradrénaline

 

La noradrénaline stimule la libération de la graisse mise en réserve et contrôle la libération des hormones qui régulent la fertilité, la libido, l’appétit et le métabolisme.

 

La noradrénaline module l’attention, l’apprentissage et facilite la réponse aux signaux de récompense : plus la sensibilité noradrénergique est grande, plus ces traits sont amplifiés.

 

La noradrénaline est libérée en réponse à la nouveauté ou au stress et aide les individus à organiser les réponses complexes à ces défis (lutte ou de fuite). Elle influe sur le sommeil et la vigilance. 

 

L’adrénaline 

 

L’adrénaline active la réponse de l’organisme à un stimuli, et en général au stress.

 

Elle agit sur le système nerveux sympathique et peut augmenter le pouls, la pression sanguine, améliorer la mémoire, diminuer la réflexion, augmenter la force de contraction musculaire, accroître le flux sanguin et la capacité respiratoire (par relâchement des muscles lisses).

 

Le système nerveux sympathique est composé de deux grandes entités : le système alpha-adrénergique, et le système bêta-adrénergique, chacune contrôlant des fonctions différentes. Le système alpha-adrénergique contrôle notamment la vigilance et l’éveil. Le système bêta-adrénergique le pouls, la respiration et le flux sanguin.

 

Les médicaments bêta-bloquants comme le propanolol agissent en bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques, qui lorsqu’ils sont sur-stimulés peuvent entraîner trac et phobies.

 

Elle prépare, elle aussi,  l’organisme à une réaction du type « fuir » ou « faire face ».

 

 

Sérotonine : le grand inhibiteur  

 

La sérotonine est synthétisée par certains neurones à partir d’un acide aminé, le tryptophane, qui entre pour une petite partie dans la composition des protéines alimentaires.

 

La sérotonine est un messager chimique majeur dans la modulation de l'anxiété, de humeur, du sommeil, de l'appétit et de la sexualité.

 

Elle joue un rôle dans la venue du sommeil : elle est utilisée par le cerveau pour fabriquer une hormone, la mélatonine, l'hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques.

 

Dans le cerveau, la sérotonine influence l’activité d’autres neurones, le plus souvent en diminuant leur fréquence de décharge, inhibant leur action.

 

Dans le striatum, les neurones sérotoninergiques inhibent les neurones dopaminergiques, ce qui entraîne une diminution du mouvement.

 

Dans la mesure où la sérotonine sert à inhiber de nombreuses régions du cerveau, les mêmes régions sont « désinhibées » lorsqu’il y a trop peu de sérotonine.

 

Chez l’homme, les taux anormalement bas de sérotonine sont généralement associés à des comportements impulsifs, agressifs, voire très violents.

 

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont des médicaments majeurs pour traiter certains troubles psychiques et notamment les attaques de panique.

 

 

 

 

Dans le prochain épisode j'aborderai le thème des antidépresseurs et des anxyolitiques.

 

 

Les Acides aminés (acide glutamique, acide aspartique, GABA, glycine)

 

Les acides aminés, à la différence des autres neurotransmetteurs, jouent aussi un rôle dans le métabolisme cellulaire. Ceci explique les difficultés à les identifier en tant que tels. De plus, après avoir été libérés dans la fente synaptique, ces acides aminés sont la plupart du temps captés à l'aide d'un système de transport à haute affinité, pour être réutilisés à l'intérieur d'une zone présynaptique.

 

Le glutamate a pour principal précurseur la glutamine, mais il peut aussi être synthétisé à partir de cétoglutarate, ou d'aspartate.

 

Le GABA est synthétisé par les terminaisons axonales par décarboxylation du glutamate. Il est inactivé par un mécanisme de capture localisé dans la membrane des neurones GABAergiques et dans la membrane des cellules gliales.

 

La glycine, quant à elle, est synthétisée dans les terminaisons axonales à partir de la sérine. C'est l'acide aminé le plus simple qui existe et pourtant les synapses utilisant ce transmetteur semblent peu nombreuses dans le système nerveux central des vertébrés.

 

GABA : le relaxant  

 

Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est le neurotransmetteur le plus répandu dans le cerveau. Le GABA semble impliqué dans certaines étapes de la mémorisation. Le GABA est aussi un leprincipal neurotransmetteur inhibiteur, qui agit à travers un système de rétroaction négative pour bloquer la transmission d'un signal d'une cellule à une autre (c’est-à-dire qu’il freine la transmission des signaux nerveux).  

 

Le GABA favorise le calme et la relaxation, il diminue la tonicité musculaire, ralentit le rythme cardiaque, réduit les convulsions de l’épilepsie, ainsi que les spasmes musculaires.

 

Surtout, on sait qu’il joue un rôle clé dans le contrôle de l’anxiété, depuis que le mode d’action des benzodiazépines est connu. Ces médicaments, dont la tête de série est le diazepam (Valium), sont des tranquillisants qui agissent en se liant sur des récepteurs qui réagissent au GABA.

 

Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur (la contre-partie du GABA). Il est soupçonné d'être impliqués dans l'apprentissage et la mémoire.

Certaines maladies (comme la maladie d'Alzheimer) ou une lésion cérébrale (accident vasculaire cérébral) peuvent entraîner une accumulation de glutamate, ce qui peut ouvrir la voie à l'excitotoxicité, un processus qui peut conduire à des dommages ou la mort des cellules cérébrales touchées.

 

Il est important de noter que le GABA et le glutamate doivent jouer leur partition de concert. Le dysfonctionnement de l'un de ces acides aminés neurotransmetteurs affecte la fonction de l'autre. Certains experts estiment que cet équilibre influence toutes les cellules du cerveau.

 

 

 

Les Peptides

 

De nombreux polypeptides à action hormonale agissent aussi comme neurotransmetteurs, en particulier les peptides opioïdes comme la béta-endorphine et certaines enképhalines.

 

Les neurotransmetteurs peptidiques sont  associés à la médiation de la perception de la douleur, à la stimulation de l'appétit, à la régulation de l'humeur et à bien d'autres fonctions.

 

Des anomalies observées au niveau des neurotransmetteurs peptidiques ont été associées au développement de la schizophrénie , à des troubles de l'alimentation , à la maladie de Huntington ou encore à la maladie d'Alzheimer .

 

Il faut noter que plusieurs peptides gastro-intestinaux comme la gastrine et la cholécystokinine (CCK) agissent comme neurotransmetteurs dans certaines régions du cerveau.

 

La cholécystokinine (CCK), est une hormone peptidique de 33 acides aminés dont la séquence est partiellement homologue de celle de la gastrine. Elle a reçu beaucoup d'attention dans la dernière décennie. On pense que la CCK augmente la relaxation induite par le GABA tout en diminuant la dopamine.

 

L'ocytocine et la vasopressine, hormones nanopeptidiques de structures proches, semblent impacter de multiples façons nos aptitudes et nos comportements.

 

Par exemple il a été montré chez le rat que la vasopressine augmente de façon significative les capacités d’apprentissage et de mémorisation

 

L'ocytocine et la vasopressine jouent aussi un rôle important dans les effets du stress sur la mise en place à long terme des hiérarchies de dominance.

 

Dans un essai publié dans la revue Nature portant sur la neurochimie de l'attachement et de la sexualité, Larry J. Young, neurobiologiste et professeur de psychiatrie à l'université Emory àAtlanta, a mis en évidence les gènes et les hormones impliqués dans la sexualité et l'attachement chez le campagnol des prairies, un mammifère monogame. Ces gènes et hormones existent chez les humains aussi.

 

De ses recherches, et d'autres réalisées chez les humains, il conclut que deux hormones étroitement apparentées, l'oxytocine (ou ocytocine) et la vasopressine jouent des rôles importants dans la sexualité (voir ICI ses principales publications).

 

La vasopressine est étroitement reliée à l'ocytocine mais elle dépend de la testostérone, c'est une sorte de version mâle de l'ocytocine.

 

Les campagnols des prairies ont plus de récepteurs de la vasopressine que ceux des montagnes qui ne sont pas monogames. Le lien entre la vasopressine et la monogamie est montré par le fait qu'en modifiant un gène (AVPR1A) de façon à augmenter le nombre de récepteurs de la vasopressine  les campagnols des montagnes deviennent plus fidèles.

Des études chez l'homme sont en cours en Suède...

 

Mesdames préparez vos pulvérisateurs de vasopressine !

 

 

Conclusion

 

J'ai donné ici un tout petit aperçu de la complexité du système de signalisation qui dans le cerveau met en jeu ces messagers chimiques que l'on nomme neurotransmetteurs.

 

Le lecteur aura observé les nombreux recoupements qui sont observés entre les fonctions de ces différentes molécules, de même nature chimique (voir ci-dessous pour les catécholamines) ou même fonctionnellement différentes.

 

Les pathologies qui affectent le système nerveux central sont donc souvent dépendantes de plusieurs circuits de distribution des neuromédiateurs.

 

L'arrivée d'antidépresseurs visant à compenser "les déséquilibres chimiques du cerveau" et en particulier des IRSR (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), dans les années 1970-1980, a marqué un très grand progrès thérapeutique.

 

On doute cependant aujourd'hui que la maladie dépressive soit uniquement liée à ce déséquilibre, l'attention des chercheurs se porte maintenant vers l'étude des récepteurs et de ce qui se passe une fois que le neurotransmetteur est fixé à son récepteur.

 

Le schéma ci-dessous représente les domaines d'intervention de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine

 

 

 

A CONSULTER

 

Un excellent site à propos de tout ce qui concerne le cerveau et les comportements humains, qui peut être appréhendé à trois niveaux de difficultés (débutant, intermédiaire et avancé) :

 

Le cerveau à tous les niveaux, Mc Gill CA University