Depuis une dizaine d’années, les biologistes cultivent in vitro des versions miniatures de nos organes. En imitant leur structure et leurs fonctions, ces organoïdes ouvrent la voie à de nombreuses applications : tester des médicaments, personnaliser les soins ou améliorer la thérapie cellulaire.

 

C'est en 2009, que pour la première fois des cellules souches intestinales adultes (CSA) ont été cultivées in vitro pour former des organoïdes de l'intestin grêle présentant une structure cryptes-villosités, ce qui constituait un événement marquant dans le domaine des organoïdes, démontrant le potentiel des cellules souches à se différencier en structures spatiales similaires à celles des organes in vivo.

Depuis lors, les techniques de culture ont prospéré et des organoïdes dérivés de divers organes ont été créés, tels que le cerveau, la rétine , le poumon , l'estomac , le foie , les voies biliaires , le pancréas , les reins.

 

LIRE la revue du NIH dans PubMedCentral (PMC)

 

 Grâce à ces mini-modèles, on espère mieux comprendre le développement des organes et des maladies qui les touchent, évaluer l’efficacité de nouveaux traitements, voire améliorer la transplantation de cellules ou d’organes.

 

Deux types de cellules souches sont utilisés. D’abord celles présentes naturellement dans certains organes, tels les poumons ou l’intestin.

 

Les organoïdes peuvent aussi être engendrés à partir de cellules souches dites « induites » (ou iPS). Ce sont des cellules adultes différenciées qui ont été reprogrammées génétiquement à l’état de cellules souches. Cette technique a révolutionné le domaine des organoïdes par sa simplicité de mise en œuvre – les cellules adultes sont prélevées dans la peau ou le sang d’une personne – et aussi parce qu’elle permet de s’affranchir de l’utilisation, controversée, de cellules souches d’embryon.

C’est de cette manière qu’on obtient notamment des organoïdes de cerveau (cérébroïdes) ou encore de rétine.

 

Toutes ces caractéristiques des organoïdes ouvrent de nouvelles perspectives pour la découverte de médicaments, le criblage de médicaments à grande échelle et la médecine de précision. Une autre application majeure des organoïdes est la modélisation des maladies, et notamment diverses maladies héréditaires difficiles à modéliser in vitro ont été modélisées avec des organoïdes en combinant des technologies d'édition génomique.

 

Une fois les cellules souches isolées, celles-ci sont placées dans un gel nutritif, une matrice qui leur permet de croître en 3D : en ajoutant à ce milieu de culture un cocktail de substances qui stimulent la différenciation des cellules, celles-ci se spécialisent et s’organisent spontanément en une structure tridimensionnelle qui réplique l’architecture du tissu ou de l’organe en question, en possédant la même variété de types cellulaires. Cette méthode, qui récapitule les mêmes processus que lors de la formation d’un embryon, permet d’obtenir un organoïde suffisamment mature en une semaine pour un intestinoïde, voire quelques mois pour un cérébroïde.

Les organoïdes ont montré un grand potentiel dans le domaine de la médecine de précision, qui vise à adapter les traitements médicaux aux patients individuels en fonction de leur génomique et de leur métabolomique spécifiques.

En fournissant un modèle physiologiquement plus pertinent et personnalisé des organes ou des tissus humains, les organoïdes peuvent être utilisés pour prédire les réponses individuelles des patients aux médicaments et à d'autres traitements.

 

Ils ont un grand intérêt en cancérologie : cette approche est plus précise que les méthodes traditionnelles de test de médicaments sur des lignées cellulaires cancéreuses, qui ne capturent pas pleinement la diversité génétique des tumeurs individuelles.

Dès 2018, des chercheurs ont décrit l'application d'organoïdes pour prédire la réponse de patients présentant des tumeurs métastatiques du système digestif à divers médicaments de chimiothérapie et médicaments ciblés. Les chercheurs ont constaté que les organoïdes prédisaient avec précision quels traitements seraient efficaces chez le patient et lesquels ne le seraient pas, avec une spécificité (93 %) et une sensibilité (100 %) significativement élevées.

Dès résultats analogues se sont multipliés depuis.

 

Le panel des pathologies candidates s’élargit. Aujourd’hui la médecine de précision ne se cantonne plus uniquement à l’oncologie. Des maladies chroniques (diabète) et certaines maladies rares (mucovicidose) font l'objet de recherches de ce type.

 

Actuellement,  la littérature éthique sur les organoïdes semble se concentrer de manière disproportionnée sur des sous-types particuliers d'organoïdes, notamment les organoïdes cérébraux, les chimères homme-animal et les gastruloïdes.

 

Une règle empirique traditionnelle pour l'utilisation secondaire de tissus humains à des fins de recherche est « consentement ou anonymisation » : les chercheurs doivent soit obtenir le consentement d'un donneur, soit dépersonnaliser l'échantillon. Lorsque les tissus sont complètement dépersonnalisés, on estime que les intérêts et la vie privée des donneurs sont adéquatement protégés.

Cependant, de nombreux chercheurs soulignent que l'anonymat complet des tissus humains n'est ici ni possible, ni souhaitable, pour les trois raisons suivantes.

Premièrement, compte tenu des développements actuels de la recherche sur les mégadonnées et de la génomique,  la (ré)identification des données est particulièrement pertinente, car les organoïdes pourraient être fabriqués à partir de tissus humains provenant de donneurs atteints de mutations et/ou de maladies rares, comme la mucoviscidose.

 Deuxièmement, une désidentification complète n'est pas souhaitable, car elle rend les organoïdes moins utiles scientifiquement et cliniquement. Par exemple, lorsque le couplage des organoïdes avec des données personnelles et biologiques est manquant, les organoïdes ne sont plus adaptés à la médecine de précision (voir plus haut).

Non seulement la recherche sur les organoïdes sera moins utile pour les patients, mais il ne sera pas non plus possible, par exemple, de valider des modèles de prédiction basés sur des données générées à partir d'organoïdes.

Enfin, une raison éthique de ne pas anonymiser les tissus des donneurs dans la recherche sur les organoïdes est que le donneur ne sera pas en mesure de contrôler et/ou de gérer l'utilisation ultérieure de ses échantillons.

 

La recherche du consentement éclairé est également éthiquement et pratiquement difficile à mettre en œuvre dans la recherche sur les organoïdes. En effet, la recherche et les opportunités technologiques évoluent rapidement et les applications cliniques potentielles des organoïdes sont inconnues, ce qui pourrait rendre difficile la prévision et la description, dans le cadre du processus de consentement éclairé, des utilisations et du stockage futurs possibles des échantillons de donneurs.

 Deuxièmement, de nombreuses parties sont impliquées dans les processus de génération d'organoïdes pour la recherche, ce qui rend difficile la protection et l'équilibre des valeurs, des intérêts et de l'engagement à long terme de toutes les parties (chercheurs, entreprises, patients et donneurs) impliquées dans une procédure de consentement éclairé.

 

 

J'ai longuement insisté sur ce site en parlant de l'origine de la vie d'une propriété fondamentale du vivant qui est l'homochiralité :

 

Les briques élémentaires, telles qu’on les rencontre dans les organismes vivants, présentent une asymétrie fondamentale : les acides aminés constituants des protéines sont tous du type gauche alors que les sucres de l’ADN et de l'ARN sont du type droit (c'est la raison pour laquelle la double hélice de l'ADN est orientée vers la droite), c’est ce que l’on appelle l’homochiralité de la vie.

 

Cette combinaison se retrouve non seulement chez les humains, mais dans toutes les espèces sur Terre. J'ai indiqué que quelques hypothèses avaient été émises sur l'origine de cette organisation stéréochimique, mais le débat n'est pas complètement tranché.

 

Au cours des dernières décennies, les chimistes ont découvert comment fabriquer des protéines miroirs. Les chercheurs ont assemblés des acides aminés droits pour créer des versions miroirs de protéines naturelles produites par notre propre organisme.

 

Les protéines miroirs se comportent de la même manière que leurs homologues naturelles, à une différence près : elles mettent beaucoup plus de temps à se décomposer. En effet, les enzymes naturelles qui dégradent normalement les protéines ont des formes adaptées pour attaquer les protéines gauchères.

 

Evidemment ce fait a attiré l'attention des biologistes de synthèse. En effet créer de telles protéines, non reconnues par l'organisme, permettrait à des médicaments éventuels d'atteindre plus facilement leur cible. Certains imaginent déjà des médicaments à action prolongée pour des maladies allant du VIH à la maladie d’Alzheimer.

 

Mais pour cela il faudrait inventer un nouvel arbre de vie : les cellules ordinaires fabriquent des protéines en lisant un gène, en faisant une copie de la séquence du gène dans une molécule d'ARN et en envoyant cet ARN à une usine de fabrication de protéines (les ribosomes).

 

Et justement, en 2022, Yuan Xu et Ting Zhu, deux chercheurs de l’université de Westlake en Chine, ont créé des enzymes miroirs capables de produire des molécules d’ARN miroir en lisant des gènes miroirs.

 

« La création d’une vie en image miroir est l’une des applications ultimes des protéines synthétiques en image miroir »

Richard Payne et al, chimistes à l’Université de Sydney en Australie.

 

Cependant cette création d'une deuxième forme de vie ne dit rien de bon à beaucoup de scientifiques.

 

En effet, le problème avec les cellules miroirs est qu’elles pourraient probablement contourner la plupart des barrières qui maintiennent les organismes ordinaires sous contrôle. Pour combattre les agents pathogènes, par exemple, notre corps doit d’abord les détecter à l’aide de capteurs moléculaires.

 

Ces capteurs ne peuvent s'accrocher qu'aux protéines gauches ou à l'ADN et l'ARN droitiers. Une cellule miroir qui infecterait un chercheur pourrait se propager dans son corps sans déclencher la moindre résistance du système immunitaire.

Si le système immunitaire ne détectait pas l'infection croissante, elle pourrait se propager sans limite.

 

Une victime des cellules miroirs abriterait une vaste réserve de microbes, qui pourraient se propager à d’autres personnes et déclencher une pandémie. Et il serait peu probable que la médecine puisse arrêter cette pandémie.

 

Les humains ne seraient pas les seuls à être vulnérables. Tous les animaux utilisent des capteurs de pathogènes similaires pour activer leur système immunitaire, et ils ne parviendraient probablement pas tous à reconnaître les cellules miroirs.

 

Les plantes ont leurs propres détecteurs de pathogènes, qui seraient également défaillants. En fait, toutes les plantes du monde seraient incapables de détecter ces bactéries.

 

Last but not least, ce qui rend une cellule miroir encore plus dangereuse, c'est qu'elle mute au fur et à mesure de sa réplication, ce qui lui donne le potentiel d'évoluer en une menace encore plus grave.

 

Quand la science rejoint la science-fiction, elle offre parfois une perspective cauchemardesque !

 

Cest pourquoi hier, jeudi 13 décembre 2024, 38 éminents biologistes ont lancé un avertissement solennel :

 

"d’ici quelques décennies, les scientifiques seront capables de créer un microbe qui pourrait provoquer une pandémie imparable, des pertes de récoltes dévastatrices ou l’effondrement d’écosystèmes entiers."

 

Ils ont appelé à l’interdiction des recherches qui pourraient conduire à la synthèse d’un tel organisme.

 

Dans un commentaire d’accompagnement publié dans la revue Science, Jack W. Szostak, éminent biologiste de l’Université de Chicago, lauréat du prix Nobel, qui a contribué à la rédaction d’un rapport technique de 299 pages sur les risques de cette recherche, insiste sur :

 

 « les conséquences extrêmement dommageables pour l’environnement, l’agriculture et le bien-être humain ».

 

Seront-ils entendus ? En voyant les pseudoscientifiques recrutés par Trump aux USA, l'opacité de la recherche chinoise dans certains domaines, on peut s'inquiéter.

 

NB : j'ai évoqué sur ce site les prouesses d'équipes de San Diego, créant une vie semi-artificielle avec le même objectif. Cependant un dispositif avait été prévu pour bloquer tout risque de prolifération.