RAPPEL

 

L'ADN est composé de séquences de nucléotides. Chaque nucléotide est un assemblage de trois éléments :

  • un groupe phosphate lié à un sucre, le désoxyribose, lui-même lié à une base azotée.

Quatre bases azotées sont concernées : l'adénine (A), la thymine (T), la cytosine (C) et la guanine (G).

 

Dans l'ADN, les nucléotides sont reliés entre eux selon une certaine séquence grâce à des liaisons impliquant un groupe phosphate. Un brin d'ADN est obtenu par l'enchaînement des nucléotides via des liaisons fortes.

 

L'ADN est composé en fait de deux brins se faisant face, et formant une double hélice. Cette structure supramoléculaire est obtenue grâce à des liaisons faibles : les liaisons "hydrogène".

 

Il y a deux liaisons hydrogènes entre A et T et trois entre C et G. En face d'une adénine, il y a toujours une thymine; en face d'une cytosine, il y a toujours une guanine. 

Si l’ADN est le sup­port de l’héré­dité, c’est l’ARN, l’acide ribo­nu­cléi­que, qui est géné­ra­le­ment uti­lisé dans les cel­lu­les comme inter­mé­diaire des gènes pour fabri­quer les pro­téi­nes dont elles ont besoin. L’ARN inter­vient aussi dans nombre de réac­tions chi­mi­ques de la cel­lule.

 

D’un point de vue évolutif, on pense que l’ARN serait anté­rieur à l’ADN comme sup­port de l’infor­ma­tion géné­ti­que, ce qui expli­que­rait ses fonc­tions plus étendues et sa géné­ra­li­sa­tion. L’ADN serait apparu plus tard  en raison de sa plus grande sta­bi­lité.

 

 

 

Les associations moléculaires derrière la forme

Les chercheurs utilisent les nouvelles technologies pour percer les détails de cette extraordinaire construction. 

 

On sait que les associations moléculaires sont essentielles, Qu'il s'agisse de modifications de la disposition topologique des régions chromosomiques qui rapprochent une partie du génome d'une autre, ou d'une modification chimique de nucléotides, ou de protéines, qui modulent la distance de la liaison aux protéines, influençant ainsi l'état de la chromatine. 

Les chaperons d'histones et les remodeleurs contribuent également à la polyvalence du paysage génétique et épigénétique en choisissant un destin cellulaire spécifique lorsque les cellules sont soumises à des conditions environnementales variées, à des changements métaboliques ou même à des maladies.

 

Régulation des gènes et développement

Shaping the body - Façonner l'organisme

Modifications dans le développement représentées par des "balloon dogs" de formes et de tailles différentes. Les modèles d'expression des gènes, sont représentés par des cartes thermiques (bandes violettes plus ou moins soutenues).
Modifications dans le développement représentées par des "balloon dogs" de formes et de tailles différentes. Les modèles d'expression des gènes, sont représentés par des cartes thermiques (bandes violettes plus ou moins soutenues).

 Dans l'art des "ballons", le sculpteur exerce des forces précises sur des sites spécifiques pour fabriquer des éléments corporels. De même, les mécanismes moléculaires, bien que de niveau complexe et étroitement contrôlés, permettent à quelques cellules de départ, apparemment identiques, de se transformer en un animal entier. Un numéro spécial de la revue Science, met en évidence les mécanismes de régulation contrôlant l'expression des gènes (décrits ci-dessus en arrière-plan, sous la forme d'une carte thermique).

 

Quelles sont donc les forces qui sont à l'oeuvre derrière la forme ?

 

Ce sont des programmes génétiques précis et très sophistiqués qui guident les forces qui permettent à des cellules initiales de se développer en entités hautement spécialisées, comme par exemple, un cardiomyocyte contractile, une cellule bêta pancréatique sécrétant l'insuline, une rétine sensible à la lumière ou un os...

 

Mais quels sont donc les facteurs et les mécanismes qui sont en jeu ? C'est une question qui anime les travaux de nombreuses équipes de recherche, comme celle de Geneviève Almouzni à l'Institut Curie (Paris).

 

ADN, chimie, vivant ; après le Nobel de chimie 2015

Le prix Nobel de chimie 2015 met en lumière, si besoin était, le travail fondamental des chercheurs autour de ce qui est le fondement même de la vie sur cette terre : les acides nucléiques.

 

Ce sont les mécanismes de réparation de l'ADN qui viennent d'être récompensés.

 

La chimie est au coeur de ces processus qui impliquent  l'élaboration et la rupture de liaisons chimiques. 

Sans la chimie, ces processus ne seraient pas possible, et la vie ne pouvaient tout simplement pas se produire.

 

 

Le Prix Nobel de chimie 2015 récompense trois pionniers qui ont cartographié plusieurs de ces systèmes de réparation :

 

- le système de réparation par excision de base (base excision repair ou BER), découvert par Tomas Lindahl,

- le système de réparation des mésappariements  (mismatch repair), identifié par Paul Modrich,

- le système de réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair ou NER), cartographié par Aziz Sancar.

 

Ce dernier système est décrit dans le film d’animation ci-dessous, réalisé avec le soutien de l’Inserm et de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC, Ilkirch).

 

On a longtemps cru que l'ADN, support de l'information génétique, était totalement inerte ; la pérennisation de la vie sur terre pendant des millions d'années semblait l'imposer.

 

Tomas Lindahl, l'un des trois récipiendaires de ce Nobel, après avoir mis en évidence la fragilité de l'ARN (de structure très voisine, mais possédant une fonction hydroxyle libre), fut le premier a montrer que l'ADN, soumis à de nombreux stress naturels tout au long de la vie de la cellule, peut subir des dommages. 

Le métabolisme cellulaire produit notamment des espèces réactives de l’oxygène et l’environnement soumet en permanence les organismes à des agressions, comme le rayonnement ultraviolet (UV), les radiations ionisantes ou l'exposition à des agents génotoxiques (tabac par exemple).

Lindhal fut aussi pionnier dans la découverte des mécanismes de réparation dont les cellules disposent.

 

Lindahl. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature362, 709-715 (1993)

Lindahl and R.D. Wood. Quality control by DNA repair. Science 286, 1897-1905 (1999)

 

De nombreux mécanismes de réponse ont été développés par la cellule pour la prise en charge et l’élimination des différents types de lésions pouvant altérer le matériel génétique.

 

De plus, lorsque la lésion n’est pas réparée avant l’arrivée de la fourche de réplication, une voie de tolérance aux dommages existe afin d’empêcher un arrêt intempestif de la réplication.

 

La réparation de l’ADN comprend l’ensemble des voies permettant de rétablir l’intégrité de l’information génétique.

 

VOIR ICI

 

Voies de réparation d'ADN en tant que cibles pour la thérapie du cancer
Voies de réparation d'ADN en tant que cibles pour la thérapie du cancer

Pour conclure :

 

 Les dommages à l’ADN font partie de la vie d’une cellule et peuvent être responsables de nombreux soucis.

 Elle dispose heureusement de mécanismes de réparation complexes, spécialisés et efficaces.

 

Lorsque des mutations ponctuelles non réparées surviennent dans les lignées germinales, elles se transmettent et sont à l’origine de maladies génétiques, parfois redoutables.

D'autre part, la dérégulation des mécanismes de réparation et de signalisation est à l'origine de l’instabilité génétique observée dans les cancers, et participe ainsi à la carcinogénèse.

 D'un autre côté, les dommages à l’ADN réparés avec des erreurs sont un moteur essentiel à l’évolution des espèces.

 

La recherche fondamentale sur le cancer étudie donc les processus destinés à maintenir l’intégrité du génome. Cette recherche vise à mettre en évidence, à l’échelle moléculaire, une relation entre un défaut de réparation de l’ADN et l’instabilité génétique que ce soit au niveau du nucléotide (substitution, insertion ou délétion) ou du chromosome.

 

L'application de cette recherche est évidente puisqu'on sait que les cellules cancéreuses utilisent des mécanismes de réparation d'ADN pour survivre. De nombreux chercheurs étudient les moyens de perturber ou de détruire les processus de réparation dans les cellules cancéreuses.

La FDA américaine et l'EMA européenne viennent ainsi d'approuver la mise sur le marché du Lynparza (poly polymérase ADP-ribose -PARP-) pour les femmes atteintes d'un cancer avancé de l'ovaire associé à des gènes BRCA défectueux.