Patrick Couvreur, pionnier des nanomédicaments

 

Le workshop « Aquitaine Conference on Polymers 2009 / Excellence today and tomorrow » réunit actuellement à Arcachon les plus grands spécialistes dans le domaine des polymères. Dans ce cadre, la conférence grand public  "Les médicaments de demain"  proposée par le Pr Patrick Couvreur (Paris-Sud-Orsay), ce jeudi 15 octobre, montrera le chemin parcouru dans le domaine des nanomédicaments.

 

Les progrès de la recherche dans cette partie des nanosciences sont en effet significatifs, malgré les nombreux obstacles de tous ordres qui ont pu parfois décourager certains chercheurs (voir sur ce site l'article "De Démocrite aux nanosciences").

 

En témoigne le parcours de Patrick Couvreur, lauréat cette année du prix Galien de la Recherche Pharmaceutique, qui donnera en 2010 un cours au Collège de France (chaire d’Innovation Technologique). Sa leçon inaugurale « Les nanotechnologies peuvent-elles contribuer à traiter des maladies sévères » aura lieu le 21 janvier prochain.

 

Patrick Couvreur a enseigné à l’Université Catholique de Louvain avant sa nomination de professeur à Paris-Sud-Orsay, en 1984. Il est actuellement directeur du Groupement de Recherche du CNRS "Vectorisation d'Oligonucléotides antisens".

 

 C’est un pionnier de la vectorisation puisque qu’il a été le premier à montrer qu’il était possible d’utiliser des capsules submicroscopiques, d’une centaine de nanomètres pour promouvoir la pénétration intracellulaire de médicaments.

 

L’adressage de molécules à visées  thérapeutiques vers l’organe, le tissu ou la cellule malade, constitue en effet un défi majeur pour le traitement de nombre de pathologies, en particulier infectieuses, cancéreuses ou d’origine génétique.

 

De nombreux principes actifs présentent des caractéristiques physicochimiques peu favorables au franchissement des barrières biologiques qui séparent le site d’administration du médicament de son site d’action.

 

D’un autre côté ces molécules se heurtent aux  barrières enzymatiques qui provoquent leur dégradation et métabolisation rapides.

 

 L’obtention de concentrations efficaces au niveau du site d’action ne peut donc se faire qu’au détriment d’une importante déperdition du principe actif vers d’autres tissus ou cellules, ce qui occasionne des effets toxiques importants et parfois rédhibitoires (cas des agents anticancéreux).

 

Le développement de nanotechnologies dans le domaine des vecteurs de médicaments a donc  pris un essor considérable au cours des dernières années.

 

En 1979, P. Couvreur prépare les premières nanoparticules biodégradables à partir d’un  polymère métabolisable. Son équipe a alors pu associer à ce nouveau vecteur biodégradable plusieurs agents anticancéreux, comme la doxorubicine.

L’efficacité de ces nanovecteurs a été démontrée sur plusieurs cancers expérimentaux (métastases hépatiques et leucémies).

 

Les résultats obtenus à propos de l’hépatocarcinome sont particulièrement intéressants :

 

" Le traitement de l’hépatocarcinome se trouve entravé par le fait que les principes actifs contenus dans les médicaments se heurtent à un mécanisme de défense (détoxication) qui les empêche de rentrer dans la cellule cancéreuse pour la tuer. Nous avons réussi à encapsuler, grâce à des polymères, des nanoparticules biodégradables qui sont invisibles pour la défense de la cellule cancéreuse. On trompe la cellule. On a d’abord développé cette découverte sur des animaux de laboratoire, et nous sommes actuellement en phase 2-3 des essais cliniques. " Interwiew P. Couvreur

 

Des nanotechnologies de deuxième génération permettent maintenant de délivrer de manière spécifique des molécules actives au niveau de tumeurs cérébrales ou de maladies auto-immunes entraînant des réactions inflammatoires au niveau de certains tissus du cerveau.

 

En collaboration avec l’équipe de C. Malvy (IGR, Villejuif), il a montré que l’encapsulation d’un oligonucléotide antisens ou d’un petit ARN interférent (siRNA), orienté contre un oncogène de jonction permettait de traiter efficacement un modèle expérimental du sarcome d’Ewing.

Il est remarquable de noter que lorsqu’il n’est pas encapsulé, le même oligonucléotide/siRNA n’a pas d’activité sur cette tumeur pédiatrique qui résulte de la fusion de deux gènes localisés sur des chromosomes différents.

Cette observation ouvre des perspectives nouvelles dans le domaine de la manipulation génétique pour le traitement du cancer.

 

La découverte la plus récente de l’équipe de P. Couvreur repose sur l’observation fortuite que le couplage du squalène à des analogues nucléosidiques («squalénisation») aboutit systématiquement à des molécules plus actives et qui s’auto-assemblent spontanément sous forme de nanoparticules (de 60 nm à 300 nm) en milieu aqueux (2).

Ces nanosystèmes peuvent donc être administrés par voie intraveineuse. Ce concept a déjà été appliqué à deux analogues nucléosidiques à activité anticancéreuse et à trois analogues nucléosidiques à activité antivirale (dont l’AZT). Des résultats spectaculaires ont été obtenus in vitro sur culture de cellules et in vivo sur différents cancers expérimentaux.

 

Les nanovecteurs balayent aujourd'hui un large spectre ; les publications foisonnent et les projets en développement concernent  une grande partie du champ thérapeutique des maladies sévères -maladie d'Alzeimer ou traitement de l'arthrose par exemple- (3).

 

La préparation de vaccin via les nanotechnologies fait également l'objet d'efforts importants.

 

Ces recherches transdisciplinaires ouvrent des perspectives thérapeutiques radicalement nouvelles en mettant les nanotechnologies au service de la découverte de nouveaux médicaments.

 

(1)    Patrick Couvreur a aussi été le 5ème lauréat français, en 50 ans, de la « Host Madsen Medal » qui est la plus haute distinction remise par la Fédération Internationale Pharmaceutique (FIP).

(2)   Le squalène, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, adopte en milieu aqueux une conformation compacte qui lui permet d’entrer dans la poche hydrophobe de l’enzyme(i.e. oxidosqualenecyclase).

(3) Pour pallier aux effets secondaires d'infiltrations de corticostéroïdes,  il a été  proposé d'utiliser des microparticules co-encapsulant un anti-inflammatoire stéroïdien, l'acétate de dexaméthasone, et des nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétique (SPIONs) comme vecteurs intra-articulaires.

       Piégée dans la matrice polymérique, la dexaméthasone est libérée graduellement, évitant ainsi la formation de cristaux dans l'articulation. De plus, de par les propriétés magnétiques des SPIONs, les microparticules sont retenues dans l'articulation à l'aide d'un aimant externe, réduisant ainsi leur clairance.

 

 

Un petit clin d’œil à mon fils Thomas, qui soutiendra dans les semaines qui viennent une thèse à propos de "prodogues issues de siARN modifiés".

 

Plus d'informations : Conférence de P. Couvreur, Canal U

 

 

 

 

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