Les maladies à virus Hendra, Nipah, Marburg,  Ebola, le syndrome respiratoire aigu sévère (SARS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) - ainsi que la pandémie actuelle de coronavirus 2019 (COVID -19)... toutes ces épidémies ont été liées à une suspicion de transmission zoonotique de virus par les chauves-souris. 

Plusieurs séquences génomiques de coronavirus de chauve-souris ont récemment été rapportées, qui montrent une similitude génétique élevée avec le SRAS-CoV-2.

 Le statut unique des chauves-souris en tant que réservoir viral est en outre confirmé par le fait que les chauves-souris hébergent plus d'agents pathogènes zoonotiques que toute autre espèce de mammifère connue.

Les chauves-souris sont associées aux maladies infectieuses depuis des siècles. Leur rôle dans la transmission du virus de la rage a conduit Metchnikov à enquêter sur les macrophages des chauves-souris frugivores et leurs réponses immunitaires dès 1909.

A noter :  les chauves-souris ne sont pas directement responsables des maladies virales humaines.

Les chauves-souris - le seul mammifère volant - présentent plusieurs caractéristiques  uniques parmi les mammifères, comme une longue durée de vie par rapport à la taille du corps, un faible taux de tumorogenèse et une capacité exceptionnelle à héberger des virus sans présenter de maladie clinique.

Malgré leurs taux métaboliques élevés et leurs petites statures, les chauves-souris vivent beaucoup plus longtemps que les mammifères non volants de masse corporelle similaire. En tenant compte de la taille corporelle, seules 19 espèces de mammifères vivent plus longtemps que les humains: 18 de ces espèces sont des chauves-souris (l'autre est le rat-taupe nu)

 Des études récentes suggèrent que 64 millions d'années d'évolution adaptative ont façonné le système de défense de l'hôte des chauves-souris pour équilibrer défense et tolérance, ce qui a abouti à une capacité unique à agir comme un hôte réservoir idéal pour les virus. 

Les virus ont ainsi disposé d’une très longue durée pour s’adapter à leurs hôtes Chiroptères et coévoluer intimement.

Une lente sélection des capacités des virus à infecter leur hôte s’est opérée, engendrant une adaptation virale de plus en plus étroite à certaines molécules présentes à la surface des cellules de chauves-souris. Ces molécules jouant le rôle de récepteurs, elles vont avoir un rôle crucial dans la pénétration du virus dans les cellules de l’hôte. Etant par ailleurs engagées dans un certain nombre de processus physiologiques fondamentaux, ces molécules réceptrices sont restées hautement conservées dans le monde animal.

Ceci explique l’aisance avec laquelle les virus se jouent des barrières d’espèces et circulent rapidement parmi les hôtes mammifères.

Les virus se seraient habitués progressivement à leur hôte et auraient été amenés à abaisser leur niveau de virulence. Autrement dit, chacun a appris à cohabiter harmonieusement. Ainsi, on constate que de nombreux traits de vie chez les chauves-souris sont favorables à la persistance des virus.

La capacité des chauves-souris à héberger de nombreux virus - et les coronavirus zoonotiques en particulier - peut résulter de leur capacité à réguler efficacement les réponses de l'hôte à l'infection, bien que la richesse en espèces puisse également jouer un rôle (les chauves-souris représentent 1 423 des plus de 6 400 espèces connues de mammifères).

Grâce à des facteurs écologiques, des traits biologiques ou à leur système immunitaire unique sous-jacent, les chauves-souris peuvent empêcher une pathologie immunitaire excessive en réponse à la plupart des agents pathogènes viraux.

 On pense que le nombre croissant d'événements de contagion des virus des chauves-souris - et des coronavirus en particulier - proviendrait de la perturbation des écosystèmes naturels qui hébergent les chauves-souris, en raison du changement climatique, de la pression d'urbanisation accrue de la part des humains, du commerce des espèces sauvages et des marchés d'animaux (Figure ci-dessous).

Concernant plus précisément les coronavirus, une vaste étude comparative (2017) a été menée chez plus de 19 000 animaux appartenant aux chauves-souris, rongeurs et primates non-humains. Elle a montré que 98 % des coronavirus retrouvés provenaient des chauves-souris. Une présence massive et diverse puisque, sur cent types de coronavirus identifiés, 91 étaient issus des Chiroptères. La proportion d’individus positifs à un coronavirus était de 8,6 % chez les chauves-souris et de 0,2 % chez les autres animaux. En extrapolant ces résultats à l’ensemble des espèces de chauves-souris, elles seraient porteuses à travers le monde de pas moins de 3 200 coronavirus. Ce nombre a récemment été ré-évalué à 3 796 !

L'homéostasie est l'état de santé ultime pour tout système vivant, des cellules au corps humain, et l'obtention de l'homéostasie nécessite l'ajustement constant des voies biochimiques et physiologiques. Par exemple, le maintien d'une tension artérielle constante résulte d'ajustements fins et d'un équilibrage de nombreuses fonctions coordonnées qui comprennent les systèmes hormonaux, neuromusculaires et cardiovasculaires.

 Cela vaut également pour un système de défense hôte efficace. Bien qu'un niveau de défense approprié soit nécessaire pour lutter contre les agents pathogènes et les maladies, des réponses excessives ou dérégulées conduisent à des dommages cellulaires et à une pathologie tissulaire.

De nombreux virus émergents transmis par les chauves-souris, y compris le SRAS-CoV et le virus Ebola, sont hautement pathogènes chez l'homme, ce qui est en corrélation avec une activation immunitaire innée aberrante avec des réponses immunitaires prolongées et / ou plus fortes . 

En revanche, les chauves-souris infectées ne présentent aucun ou peu de signes de maladie même lorsque des titres viraux élevés sont détectés dans les tissus ou les sérums, ce qui suggère qu'elles sont tolérantes aux maladies virales. 

Des études récentes ont permis de mieux comprendre les mécanismes utilisés par les chauves - souris pour affiner un équilibre entre protection contre les réponses pathologiques, qui peuvent contribuer à leur espérance de vie extraordinairement longue et une faible incidence du cancer. 

Certains scientifiques étudient les mécanismes qui sous-tendent le système de défense de l'hôte et la tolérance immunitaire des chauves-souris, en essayant de discerner ce qui pourrait en être déduit pour la santé humaine et les maladies en général. 

Une comparaison à l'échelle du génome des gènes immunitaires révèle que la relation phylogénétique entre les chauves-souris et les humains est plus proche que celle entre les humains et les rongeurs. 

Cette plus grande similitude consolide les chauves-souris comme représentant potentiellement de puissant modèles pour l'étude des maladies virales, du vieillissement et du cancer, favorisant la traduction des découvertes chez les chauves-souris en traitements cliniquement pertinents pour l'homme.

L'identification des principaux régulateurs et mécanismes impliqués dans le maintien de l'équilibre homéostatique chez la chauve-souris fournirait de précieuses leçons pour contrôler et combattre les virus, le cancer, le vieillissement et de nombreuses maladies inflammatoires chez l'homme.

La pandémie actuelle, qui voit le coronavirus mettre à mal nos défenses immunitaires à différents stades de la maladie, relance l'intérêt et l'urgence de telles études.

ARTICLE DE FOND CI-DESSOUS

Depuis un an, environ 400 000 molécules sur le marché on été testées par criblage à haut débit... sans grand succès.

Cependant deux bonnes nouvelles cette semaine viennent rappeler que les chercheurs continuent de travailler d'arrache-pied dans ce domaine.

Ainsi, dans le cadre de l'essai randomisé RECOVERY (voir dans ce journal), l'Université d'Oxford a démontré qu'un traitement anti-inflammatoire avec un anticorps monoclonal, le tocilizumab, réduit le risque de décès et  le besoin d'une ventilation mécanique lorsqu'il est administré à des patients hospitalisés avec un COVID-19 sévère.

Les chercheurs de Recovery estiment que la combinaison du tocilizumab et de la dexaméthasone “réduit la mortalité d’un tiers pour les patients ayant un simple besoin d’oxygène et de 50% pour ceux sous assistance respiratoire”.

On sait que D. Trump, victime d'un COVID plus sévère qu'annoncé, a été traité avec succès par le cocktail d'anticorps monoclonaux casirivimab et imbdevimab de la firme Regeneron. Ce traitement est maintenant validé par la FDA pour les plus de 12 ans.

Le gouvernement allemand en a acheté 200.000 doses pour 400 millions d'euros.

Un autre anticorps monoclonal, le Bamlanivimab est utilisé à titre préventif dans les EPHAD aux USA. Il aurait réduit de 80% le risque d'être infecté par le Coronavirus.

La cible de tous ces médicaments est la protéine S (spike) qui permet au virus de se fixer sur les récepteurs.

Le Molnupiravir, ou MK-4482/EIDD-280, un analogue nucléosidique de la cytidine, avait été testé avec succès sur des furets.

Cette molécule induit des erreurs lors de la réplication du matériel génétique du virus par la transcriptase inverse, l'empêchant ainsi de former des virions infectieux. Il s'agit donc d'un antiviral à large spectre potentiellement efficace sur tous les virus à génome ARN 

Des scientifiques de l'université d'Atlanta avaient montré que  le coronavirus était devenu indétectable chez des furets infectés, seulement 24 heures après le traitement.

Aujourd'hui (9 février 2021), une prépublication montre que l'administration thérapeutique et prophylactique du molnupiravir chez l'homme, actuellement en essais cliniques de phase II-III, a considérablement inhibé la réplication du SRAS-CoV-2 in vivo et a donc un potentiel significatif pour la prévention et le traitement du COVID- 19.

J'avais fait état de ma perplexité devant le dossier présenté par la firme pour obtenir l'AMM :

- une erreur dans le protocole qui permet de quasiment doubler l'efficacité (la sérendipité a bon dos !),

- un échantillon dans les essais de phase II/III qui ne prend pas en compte la partie la plus âgée de la population.

Du coup ce vaccin n'a pas été validé par la FDA américaine.

On apprend maintenant que les premiers essais sur le variant sud-africain sont catastrophiques... et que les effets secondaires après injection seraient plus nombreux et plus sérieux qu'annoncés !

Cela fait beaucoup !

Néanmoins les vaccins à adénovirus sont certainement de très bons vaccins (comme le montre le très sérieux travail de Janssen/Johnson&Johnson)... disons que sous la pression du gouvernement britannique, AstraZeneca a un peu bâclé son étude.

Le site du journal Nature met en ligne ce 4 février 2021 une étude de Molecular Psychiatry qui doit donc être prise au sérieux.

Il s'agit d'une meta-analyse observationnelle multicentrique portant sur 7230 adultes hospitalisés pour COVID-19 dans les hôpitaux de l'AP-HP du Grand Paris.

Parmi eux 345 patients (4,8%) ont reçu un antidépresseur dans les 48 h suivant leur hospitalisation.

Les auteurs de l'article ont constaté que l'utilisation d'antidépresseurs, à une posologie moyenne de 21,6 milligrammes d'équivalent fluoxétine (un Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine), était significativement et substantiellement associée à une réduction du risque d'intubation ou la mort, indépendamment des caractéristiques du patient, des marqueurs cliniques et biologiques de la gravité de la maladie et d'autres médicaments psychotropes.

Des analyses exploratoires suggèrent que les antidépresseurs ISRS et non-ISRS, et en particulier les ISRS : escitalopram (Seroplex), fluoxétine (Prozac) et paroxétine (Deroxat), et la venlafaxine (Effexor, SNRI), étaient significativement associés à un risque réduit d'intubation ou de décès. 

Comment ça marche ?

L'association observée entre l'utilisation d'antidépresseurs et la réduction du risque d'intubation ou de décès pourrait s'expliquer par plusieurs mécanismes.

 Premièrement, des études antérieures suggèrent que plusieurs antidépresseurs peuvent inhiber l'activité de la sphingomyélinase acide, ce qui peut prévenir l'infection des cellules épithéliales par le SRAS-CoV-2. 

Deuxièmement, de nombreux antidépresseurs sont des agonistes de la S1R, ce qui pourrait empêcher la tempête de cytokines observée dans le COVID-19 sévère. 

Troisièmement, l'utilisation d'antidépresseurs peut être associée à une réduction des taux plasmatiques de plusieurs médiateurs inflammatoires associés à un COVID-19 sévère, dont les interleukines IL-6, l'IL-10, le TNF-α et la chimiokine CCL-2. 

Enfin, certains antidépresseurs comme la fluoxetine pourraient exercer des effets antiviraux sur le SRAS-CoV-2 (publication non examinée par des pairs. Si ce lien était confirmé, des études seraient nécessaires pour déterminer les mécanismes exacts sous-tendant cette association.

Ces résultats devraient conduire rapidement à des essais cliniques randomisés contrôlés en double aveugle pour confirmer l'effet de ces médicaments antidépresseurs sur le COVID-19.

Justement, la Washington University School of Medicine lance STOP COVID, un essai contrôlé randomisé avec un autre ISRS : la fluvoxamine.

Enfin une publication sur les essais de phase 3 (étude préliminaire) qui confirme l'efficacité du vaccin russe S.putnik V : 91,6% contre le COVID-19 (à partir du jour 21 après la première dose, jour de l'injection de la deuxième dose).

Les résultats ont également montré que le vaccin était efficace à 100% contre le COVID-19 sévère. Le vaccin a été bien toléré.

Comme le vaccin d'AstraZeneca, il s'agit d'un vaccin  à vecteur viral non réplicatif (adénovirus).

La Russie (centre de recherches Gamaleïa) va demander une AMM à l'Union Européenne.

Il faut d'abord noter que les variants étudiés portent des mutations sur la protéine de pointe (Spike, S) qui permet au coronavirus de se lier aux cellules.

Une protéine est une macromolécule polypeptidique constituée par un enchaînement d'aminoacides, dont les diverses interactions produisent une structure tridimensionnelle caractéristique. Spike compte environ 1300 acides aminés.

Dans S, c'est la zone RBD (domaine de fixation au récepteur, receptor binding domain) qui est la plus sensible. En effet,  cette zone est celle qui permet au coronavirus de s’arrimer au récepteur ACE2 présent sur les cellules cibles. Lors de l’entrée du virus dans les cellules cibles, le RBD de la protéine spike joue donc le rôle de clé.

Le premier variant notable, lignée B.1.1.7, est détecté pour la première fois en Angleterre. Il se répand maintenant dans le monde, il s'est avéré plus transmissible.

Le variant sud-africain, lignée B.1.351 et un variant très similaire lignée B.1.1.28.1 (ou P.1) originaire de l'État brésilien d'Amazonas sont soupçonnés d'échapper à l'immunité chez les personnes qui ont été vaccinées ou précédemment infectées.

Les caractéristiques de ces 3 variants sont détaillées dans le lien ci-dessus (New variant report). 

Dans ces variants il y a eu une modification de la chaine peptidique, c'est à dire que des aminoacides ont disparu ou ont été remplacés par d'autres.

Un tout petit nombre de ces mutations peut modifier les propriétés de la protéine, en particulier si elles se situent dans la région RBD.

Variant anglais  : 14 mutations dont la N501Y et 3 délétions

 Variant sud-africain, modifications dans la chaîne polypeptidique :

K417T : une thréonine remplace une lysine à la position 417 ;

E484K : une lysine remplace un acide glutamique à la position 484 ;

N501Y : une tyrosine remplace une asparagine à la position 501 (mutation présente dans le variant anglais).

 Variant brésilien, modifications dans la chaîne polypeptidique :

Ce variant possède 17 mutations et 3 délétions, dont 3 qu'il partage avec le variant sud-africain : K417T, E484K et N501Y.

La mutation N501Y, présente dans les 3 variants, n'est pas la plus redoutable. Une très récente publication (non examinée par des pairs) indique "qu'elle conduit à la morbidité chez les souris obèses et âgées et est neutralisée par des sérums humains en convalescence et post-vaccination".

C'est la mutation E484K qui pose le plus de soucis. Le fait qu'une lysine (aminoacide basique) remplace un acide glutamique doit logiquement induire des modifications dans l'organistion de la protéine.

Des travaux ont été réalisés à partir de rétrovirus avec des protéines de pointe incorporant chacune des mutations de B.1.351 séparément, ainsi que toutes en même temps. La mutation E484K a été à l'origine d'une grande partie de l'effet.

La variante P.1 du Brésil présente la même mutation, ce qui pourrait être le signe que le virus a peu d'autres astuces pour échapper à l'immunité.

Certains chercheurs (optimistes) pensent que nous avons peut-être déjà rencontré l'une des pires mutations possibles.

D'autres, plus pessimistes,  affirment que la pléthore de changements récents est un signe que le coronavirus pourrait avoir d'autres surprises en réserve et que le monde doit administrer les vaccins existants le plus rapidement possible. 

Ces variants conduisent les scientifiques à s'interroger sur deux points  :

- les anticorps produits lors de d'une première infection protègent-ils contre ces variants ?

- les vaccins contre la version initiale du coronavirus seront-ils efficaces contre les variants ?

Sur la première question, j'ai noté le 25 janvier, dans ce journal, que le virus sud-africain résiste au sérum de malades guéris du COVID :

Il y a maintenant des preuves de plusieurs réinfections en Afrique du Sud. Il semble de plus en plus probable que la capacité de la variante à se propager dans les endroits durement touchés par les vagues précédentes de COVID-19, soit en partie motivée par sa capacité à échapper aux réponses immunitaires qui se sont développées en réponse aux versions antérieures du virus.

Des chercheurs sud-africains, quant à eux, ont découvert que les anticorps de six patients guéris étaient six à 200 fois moins efficaces pour neutraliser B.1.351.

Pour la question 2, les tout derniers résultats montrent que les vaccins à ARNm délivrent toujours des anticorps mais qu'ils sont moins puissants contre les variants qui possèdent la mutation E484K.

Des chercheurs de Moderna et du Vaccine Research Center des National Institutes of Health des États-Unis ont testé la puissance des anticorps de huit personnes ayant reçu le vaccin de l'entreprise contre un rétrovirus modifié pour exprimer les protéines de pointe mutées de B.1.351 et B.1.1 .sept. Dans une pré - impression , ils rapportent que les anticorps neutralisent le virus dans les deux cas. Mais pour B.1.351, les niveaux nécessaires étaient six fois plus élevés que pour le virus exprimant la protéine d'origine.

Une étude similaire du virologue David Ho de l'Université de Columbia, en cours d'examen à Nature et soumise à bioRxiv, a révélé que le sérum de 22 personnes vaccinées avec le vaccin de Moderna ou le vaccin similaire de Pfizer était six à neuf fois moins puissant contre B.1.351.

Tous ces résultats sont issus d'essais in vitro. Cependant, les réponses les plus opportunes sur B.1.351 doivent provenir d'essais sur l'homme. Des tests d'efficacité de plusieurs vaccins, dont celui de Pfizer, sont en cours en Afrique du Sud. Des chercheurs de l'Université du KwaZulu-Natal, ont lancé une étude avec 150 participants  infectés. 

Certains scientifiques relativisent l'impact de ces résultats et sont plutôt optimistes. En effet :

- Les vaccins produits par Pfizer et Moderna déclenchent des niveaux très élevés d'anticorps, ils peuvent sans doute supporter une baisse de puissance.

- Les anticorps ne sont qu'une partie de la réponse immunitaire; les vaccins déclenchent également la production de lymphocytes T.

 - Enfin, l'immunité n'est pas binaire, une baisse de la puissance des anticorps pourrait avoir des effets plus subtils, tels qu'une diminution un peu plus rapide de l'immunité.

Néanmoins, Moderna va commencer les essais de phase I de deux stratégies de rappel :

- une troisième dose de son vaccin actuel,

- ou une dose légèrement différente dans laquelle l'ARNm a été modifié pour incorporer les mutations du B.1.351.

Elles pourront être administrées à des volontaires 6 à 12 mois après la première immunisation.

Pfizer, prépare également le terrain  pour réagir rapidement si une future variante du CoV-2 du SRAS ne réagit pas aux vaccins existants.

Novavax, qui est en phase finale d'essais avec un vaccin basé sur la protéine de pointe (vaccin dit recombinant similaire au vaccin contre la grippe Flublok de Sanofi), dont l'efficacité contre le variant sud-africain chute de moitié, déclare qu'il "teste les sérums contre les nouvelles souches".

En résumé on peut en conclure que les vaccins à ARNm vont conserver une bonne efficacité contre le SRAS-CoV-2, quitte à subir de légères modifications qui ne poseront pas de problèmes aux chercheurs.

Par contre la réactivité des autres types de vaccins à l'évolution du virus risquent d'être plus lente, notamment pour les vaccins à virus inactivé.

De tous ces articles on peut tirer une conclusion qui fait consensus : il faut vacciner - partout et très vite - pour éviter que les variants se multiplient et finissent par échapper à l'immunité conférée par les vaccins.

Il est de plus en plus évident que certaines variantes du coronavirus pourraient échapper aux réponses immunitaires déclenchées par les vaccins et les infections antérieures.

Ce variant - appelé 501Y.V2 (lignée B.1.351)- porte de nombreuses mutations dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 - la principale cible du système immunitaire, qui permet au virus d'identifier et d'infecter les cellules hôtes.

 Des chercheurs sud-africains de Durban ont isolé le virus 501Y.V2 de personnes infectées par la variante. Ils ont ensuite testé les échantillons contre du sérum  prélevé sur six personnes qui s'étaient rétablies du COVID-19, causé par d'autres versions du virus. Dans tous les cas, le pouvoir neutralisant des anticorps contenus dans le sérum a été considérablement affaibli.

Ceci est très inquiétant.

Cependant, certains scientifiques font remarquer que les auteurs  n'ont sondé que la capacité de leurs anticorps à `` neutraliser '' les variants dans des tests de laboratoire, et non les effets plus larges d'autres composants de leur système immunitaire. 

Les études n'indiquent pas non plus si les changements dans l'activité des anticorps font une quelconque différence sur l'efficacité réelle des vaccins ou sur la probabilité de réinfection. 

Dans une autre étude de l'Université du Witwatersrand à Johannesburg, en Afrique du Sud, les chercheurs ont sondé les effets du sérum de convalescence sur diverses combinaisons de mutations de pointe trouvées dans 501Y.V2. Ils l'ont fait en utilisant un «pseudovirus».

Ces expériences ont montré que 501Y.V2 contient des mutations qui émoussent les effets des anticorps neutralisants qui reconnaissent deux régions clés du pic.  Les pseudovirus, avec l'ensemble complet des mutations 501Y.V2, étaient totalement résistants au sérum de convalescence de 21 participants sur 44, et étaient en partie résistants à la grande majorité des sérums des personnes.

D'ailleurs, Il y a maintenant des preuves de plusieurs réinfections avec 501Y.V2 en Afrique du Sud. Il semble de plus en plus probable que la capacité de la variante à se propager dans les endroits durement touchés par les vagues précédentes de COVID-19, soit en partie motivée par sa capacité à échapper aux réponses immunitaires qui se sont développées en réponse aux versions antérieures du virus.

Les deux équipes sud-africaines vont bientôt tester le variant 501Y.V2 avec du sérum de personnes ayant participé à des essais de vaccin COVID-19. Des études similaires sont en cours dans des laboratoires du monde entier. 

Déjà, une équipe  a découvert que des mutations dans le domaine de liaison au récepteur de 501Y.V2 ont provoqué une légère baisse de la puissance des anticorps provenant de personnes ayant reçu les vaccins à ARNm Pfizer ou Moderna.

C'est «une découverte rassurante»... mais insuffisante. Il sera important de tester les conséquences d'autres mutations dans 501Y.V2.

L'origine de la maladie multi-organes étendue qui dure des mois chez les personnes atteintes d'un `` long COVID '' est encore une énigme.

VOIR ce journal le 09 01 2021

Cependant un nombre croissant d'études suggèrent que certaines des questions posées pourraient être expliquées par le fait que le système immunitaire se retourne par erreur contre l'organisme - un phénomène connu sous le nom d'auto-immunité.

Au début de la pandémie, les chercheurs ont suggéré que certaines personnes avaient une réponse immunitaire hyperactive à l'infection COVID. Les protéines de signalisation du système immunitaire appelées cytokines peuvent atteindre des niveaux dangereux, entraînant des «tempêtes de cytokines» et des dommages aux propres cellules du corps. Des essais cliniques ont maintenant montré que certains médicaments (cortisones)  qui atténuent largement l'activité immunitaire semblent réduire les taux de mortalité chez les personnes gravement malades, s'ils sont administrés au bon moment (Voir dans ce journal).

 Aujourd'hui, les scientifiques qui étudient le COVID mettent de plus en plus en évidence le rôle des auto-anticorps: des anticorps voyous qui attaquent soit des éléments des défenses immunitaires du corps, soit des protéines spécifiques dans des organes tels que le cœur. Contrairement aux tempêtes de cytokines, qui ont tendance à causer des problèmes systémiques de courte durée, les auto-anticorps entraîneraient des dommages ciblés à plus long terme.

Il existe plusieurs théories pour expliquer comment l'auto-immunité pourrait émerger du COVID et d'autres infections. Certaines personnes peuvent être prédisposées à produire des auto-anticorps qui peuvent ensuite faire des ravages lors d'une infection. Alternativement, les infections pourraient même déclencher la production d'auto-anticorps. Si les chercheurs peuvent établir le lien, ils pourraient être en mesure de trouver des pistes de traitement, à la fois pour les répercussions du COVID et pour d'autres maladies causées par des virus.

Fin septembre, un groupe dirigé par Jean-Laurent Casanova à l'Université Rockefeller de New York a rapporté que plus de 10% des 987 individus atteints de COVID-19 sévère avaient des anticorps qui attaquaient et bloquaient l'action des molécules d'interféron de type 1, qui normalement aident à renforcer la réponse immunitaire contre les agents pathogènes étrangers.

D'autres groupes de recherche ont obtenu des résultats similaires.

Iwasaki, Ring et al. ont dépisté 194 patients et travailleurs hospitaliers présentant des degrés de gravité variables de COVID pour une large gamme d'autoanticorps. Leur étude, qui a été mise en ligne en décembre et qui n'a pas encore fait l'objet d'un examen par les pairs, a révélé une prévalence plus élevée d'autoanticorps contre le système immunitaire chez les personnes infectées que chez les personnes non infectées. Ils ont trouvé des auto-anticorps qui ont attaqué les cellules B, alors que certains détruisait l'interféron.

Mais cette étude a également suggéré que le SRAS-CoV-2 pourrait amener l'organisme à générer des auto-anticorps qui attaquent ses propres tissus. Certaines des personnes infectées avaient des auto-anticorps contre des protéines dans leurs vaisseaux sanguins, leur cœur et leur cerveau. C'était particulièrement intriguant parce que bon nombre des symptômes observés dans la pandémie sont liés à ces organes.

Cette implication des auto-anticorps pourrait expliquer une partie du retard dans l'apparition des symptômes graves du COVID-19. 

S'ils sont évoqués par les dommages cellulaires et l'inflammation provoqués par une infection virale, comme certains  le pensent, les autoanticorps prendraient quelques semaines à s'accumuler dans le corps. Ceci, dit-il, pourrait être la raison pour laquelle une grande partie des dommages aux tissus tels que les poumons apparaît si longtemps après qu'une personne développe des symptômes tels que la fièvre. 

De cette manière, l'auto-immunité pourrait être le véritable coupable de la destruction mortelle qui se poursuit après l'élimination du coronavirus.

Si un type d'auto-immunité existait et prédisposait au formes graves et longues du COVID-19, cela pourrait avoir des implications thérapeutiques. Les tests sanguins pour détecter les auto-anticorps, qui sont de plus en plus disponibles dans les laboratoires de recherche et les hôpitaux universitaires, pourraient aider à identifier les patients à risques.

Ces personnes infectées par le SRAS-CoV-2, pourraient alors recevoir une supplémentation rapide avec de l'interféron-β, moins sensible aux attaques du système immunitaire que les autres interférons. 

En novembre dernier, une étude préliminaire a révélé qu'une forme inhalée d'interféron-β semblait améliorer l'état clinique des personnes atteintes de COVID, ce qui a conduit à un essai plus large de cette thérapie.

C'est ce qui ressort d'une étude - non encore examinée par des pairs - publiée par des chercheurs de BioNtech.

Dans ce travail, les scientifiques ont conçu ce que l'on appelle des pseudovirus (il est plus pratique de travailler avec des expériences en laboratoire que des spécimens vivants réels de virus dangereux comme le SRAS-2) pour avoir la suite complète des mutations comme B.1.1.7. 

Ils ont ensuite testé le sang prélevé sur 16 personnes qui avaient reçu le vaccin, et ont découvert qu'il pouvait neutraliser le variant aussi bien qu'une forme antérieure du virus. «Ces données… font qu'il est peu probable que la lignée B.1.1.7 échappe» à la protection du vaccin, ont indiqué les chercheurs.

Un résultat qui confirme d'autres publications fragmentaires.

Ces scientifiques testent également des vaccins contre d'autres variants préoccupants, qui contiennent différentes mutations qui, dans des expériences en laboratoire, ont montré qu'elles peuvent, dans une certaine mesure, aider le virus à échapper aux anticorps existants qui reconnaissent et ciblent le virus. Ces mutations apparaissent dans des variants observés pour la première fois en Afrique du Sud et au Brésil, qui semblent également être encore plus transmissibles que les itérations antérieures du virus SARS-CoV-2.

Le vaccin, qui est en cours de développement par Janssen Pharmaceutica, une division belge de Johnson & Johnson, en collaboration avec Beth Israel Deaconess Medical Center (à Boston) a été testé sur plus de 800 personnes âgées de 18 ans et plus. 

Les résultats provisoires d'un essai de phase 1–2a sont très encourageants.

Près de 100% des participants à l'étude âgés de 18 à 55 ans avaient développé des anticorps puissants contre le virus, 57 jours après avoir reçu une seule faible dose du vaccin. 

Dans un bras distinct de l'essai, le même schéma posologique a déclenché le développement d'anticorps chez 96% des participants âgés de 65 ans et plus, 29 jours après la vaccination. 

Les effets secondaires étaient en grande partie légers ou modérés, et les anticorps ont persisté jusqu'à au moins 71 jours après l'inoculation.

Une dose unique d'Ad26.COV2.S a provoqué une forte réponse humorale chez une majorité de vaccinés, avec la présence d'anticorps de liaison S neutralisants chez plus de 90% des participants, indépendamment du groupe d'âge ou de la dose de vaccin.

Deux essais de phase 3 pour évaluer l'efficacité d'un régime à dose unique ou à deux faibles doses ont été lancés, 45 000 participants ont été recrutés. On peut envisager une demande d'AMM auprès de la FDA début mars et une mise sur le marché au tout début du printemps... si tout se passe normalement.

Il faut noter que la même firme a développé, sur le même principe, un vaccin contre Ebola approuvé par la Commission Européenne.

NB : les images ci-dessus et ci-dessous montrent le fonctionnement de ce type de vaccin à adénovirus

Ce vaccin connu sous le nom de sous le nom JNJ-78436735 ou Ad26.COV2.S, utilise le même principe que celui d'AstraZeneca/Oxford.

Le vaccin Johnson & Johnson est basé sur les instructions génétiques du virus pour construire la protéine de pointe. 

Les chercheurs ont utilisé un adénovirus modifié qui peut pénétrer dans les cellules mais ne peut pas se répliquer à l'intérieur ou provoquer une maladie.

Contrairement aux vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna , qui stockent les instructions dans de l'ARN simple brin, le vaccin Johnson & Johnson utilise de l'ADN double brin.

Les vaccins à base d'adénovirus contre le Covid-19 sont plus robustes que les vaccins à ARNm de Pfizer et Moderna.

 L'ADN n'est pas aussi fragile que l'ARN et la couche de protéines résistante de l'adénovirus aide à protéger le matériel génétique à l'intérieur. 

En conséquence, le vaccin Johnson & Johnson peut être réfrigéré jusqu'à trois mois, entre 2 et 8 ° C.

Si en plus, une seule injection était suffisante, cela donnerait à ce vaccin un sérieux avantage sur la concurrence.

Deux médicaments utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde pourraient aider à sauver la vie de patients en soins intensifs, atteints de Covid sévère.

Une première étude (non publiée), avait suggéré en novembre dernier que le tocilizumab pouvait avoir un effet bénéfique sur les malades en réanimation. Ces résultats n'avaient pas été corroborés dans d'autres essais.

Néanmoins, au Royaume-Uni, le National Health Service (NHS) vient de commencer à utiliser le tocilizumab pour traiter les malades atteints de coronavirus, après que les résultats d'environ 800 patients ont confirmé que ce médicament apportait des avantages, réduisant potentiellement le risque relatif de décès de 24%.

Un autre médicament contre l'arthrite, le sarilumab, semble avoir le même effet, réduisant également la durée du séjour des patients en soins intensifs.

Le NHS s'appuie sur de nouveaux résultats, qui n'ont pas encore fait l'objet d'un examen par les pairs, issus d'un essai clinique connu sous le nom de Remap-Cap (la plate-forme adaptative multifactorielle intégrée randomisée pour la pneumonie communautaire), qui implique plus de 3900 patients Covid dans 15 pays à travers le monde.

Alors que la mortalité hospitalière était de 35,8% pour les patients recevant des soins standard, elle était de 28,0% pour le tocilizumab et de 22,2% pour le sarilumab.

Les chercheurs ont également constaté que ceux qui avaient reçu du tocilizumab ou du sarilumab se rétablissaient plus rapidement, quittant les soins intensifs environ sept à dix jours plus tôt que ceux qui recevaient des soins standard.

Ces deux médicaments sont des immunomodulateurs qui pourraient agir sur le fameux "orage" de cytokines.

Il y a un hic, le prix :  le tocilizumab et le sarilumab coûtent environ 750 £ à 1000 £ par patient, contre environ 5 £ pour la dexaméthasone qui est maintenant couramment administrée à ce type de malades.

Au Royaume-Uni, en raison de l'accélération de la pandémie et du désir de maximiser les effectifs de la population pouvant recevoir une première dose de vaccin, le Comité mixte sur les vaccins et l'immunisation (JCVI) a proposé de modifier les schémas posologiques en allongeant considérablement le délai jusqu'à la deuxième dose de rappel. 

La France suit le même chemin, l'Allemagne et le Danemark semblent vouloir leur emboiter le pas.

Cette démarche est contesté par les fabricants de vaccins et la plupart des virologues.

L'avis du JCVI, en passe d'être suivi par l'Agence Nationale de Sécurité des médicaments (ANSM) en France (*), n'est pas basé sur les données des essais, mais sur une hypothèse.

(*) L'ANSM précise toutefois :

"Selon les données disponibles et après analyse, l’ANSM considère que :

Il est nécessaire de maintenir l’administration de deux doses de vaccins aux personnes vaccinées.

Le délai d’administration de la 2nde  dose peut être envisagé entre 21 et 42 jours au vu des circonstances actuelles

spécifiques, afin d’élargir la couverture vaccinale des personnes prioritaires.

Un point crucial est mis en avant par les scientifiques :  l'ARNm non réplicatif (structure de base utilisée dans les deux vaccins covid-19 - Pfizer / BioNTech et Moderna), après injection dans le corps, est rapidement dégradé par des systèmes enzymatiques intracellulaires (ARNases). 

Des modifications ont donc été introduites, pour améliorer la délivrance et la survie des vaccins à ARNm, en enveloppant l'ARNm dans des nanoparticules lipidiques (LNP-ARNm). On ne sait pas dans quelle mesure le LNP-ARNm survit après une 1ère injection et induit des réponses immunitaires humaines durables.

La Medicines & Healthcare products Regulatory Agency UK (MHRA) et des organismes d'experts internationaux, ont conseillé de s'en tenir au schéma posologique validé. 

Le Center for Disease Control aux États-Unis a déclaré que pour les deux vaccins à ARNm (Pfizer / BioNTech & Moderna) «La deuxième dose doit être administrée aussi près que possible de l'intervalle recommandé» - soit 21 jours et 28 jours respectivement. L’Organisation mondiale de la santé a également conseillé d’administrer le vaccin Pfizer / BioNTech «selon le calendrier suivant: une dose unique suivie d’une deuxième dose 21 jours plus tard». 

Il s'agit donc d'un pari osé, car les populations les plus vulnérables que l'on veut protéger, pourraient ne pas acquérir une immunité suffisante.

Ceci aurait évidemment un impact très négatif sur des populations déjà hésitantes quant au bienfait de la vaccination.

NB : un communiqué de l'Académie de Médecine en date du 11 janvier dit exactement la même chose.

"Compte tenu des avantages et des risques potentiels liés à la pratique hors AMM consistant à différer la deuxième injection des vaccins contre la Covid-19, l’Académie nationale de médecine recommande :

– de se conformer autant que possible au schéma vaccinal prescrit par le fabricant (21 jours pour Pfizer/BioNTech, 28 jours pour Moderna) ;

– de ne différer l’injection de la seconde dose que si les circonstances l’exigent (manque de doses disponibles) et sans excéder un dépassement de 3 semaines ;

– de réserver cet élargissement aux personnes âgées de moins de 50 ans et ne présentant aucun facteur de risque de forme grave de Covid-19 ;

– de prescrire un renforcement des mesures barrière pour que toute personne vaccinée évite d’être infectée avant l’administration de la seconde dose ;

– d’évaluer l’impact de cet élargissement sur l’augmentation du nombre de personnes primo-vaccinées chaque semaine."

La très sérieuse revue britannique The Lancet, publie aujourd'hui une étude de cohorte ambidirectionnelle de patients atteints de COVID-19 confirmé, qui étaient sortis de l'hôpital Jin Yin-tan (Wuhan, Chine) entre le 7 janvier 2020 et le 29 mai 2020.

L'échantillon comprenait 1733 patients d'âge médian = 57 ans, dont 52% de sexe masculin.

L'étude de suivi a été réalisée du 16 juin au 3 septembre 2020, et le temps de suivi médian après l'apparition des symptômes était de 186 jours.

La fatigue ou la faiblesse musculaire (63%, 1038 sur 1655) et les troubles du sommeil (26%, 437 sur 1655) étaient les symptômes les plus courants. Une anxiété ou une dépression a été rapportée chez 23% (367 sur 1617) des patients.

 La proportion de participants ayant une déficience de diffusion pulmonaire était de 22%.

La fonction rénale de 35 % des patients a été altérée, 6% avaient une lésion rénale aigüe.

Au total plus des 3/4 de la population cible souffraient encore d'au moins un symptôme.

Ce travail vient confirmer des résultats fragmentaires précédents et les multiples témoignages de malades. Il souligne la nécessité d'un suivi à long terme des anciens malades du COVID-19 qui ont été hospitalisés.

Des travaux de plus grande ampleurs sont actuellement en cours dans d'autres groupes de recherches.

En exposant des variantes mutées du coronavirus SRAS-CoV-2 à du sérum extrait du sang de personnes vaccinées, une équipe de recherche de Pfizer et de l'Université du Texas Medical Branch a montré que leurs anticorps sont capables de les neutraliser. L'efficacité a été testée sur la mutation N501Y, présente à la fois sur les variants anglais et sud-africains, mais pas sur le E484K du second, parmi les plus inquiétants. 

Le variant sud-africain porte une mutation dans la protéine Spike appelée E484K qui n'est pas présente dans le variant anglais. Il a été démontré que la mutation E484K réduit la reconnaissance des anticorps et, en tant que telle, aide le virus Sars-Cov-2 à contourner la protection immunitaire fournie par une infection ou une vaccination antérieure.

Le Dr Anthony Fauci - premier expert des maladies infectieuses aux États-Unis, chef du groupe de travail anti-COVID de la Maison Blanche et directeur du NIAID, qui a participé au développement du vaccin Moderna - a récemment déclaré que les vaccins sont conçus pour reconnaître différentes parties de la protéine Spike il est peu probable qu'une seule mutation suffise à les bloquer".

 Des scientifiques de Pfizer et de l'Université du Texas effectueront bientôt d'autres tests sériques sur les vaccinés pour savoir si la préparation est en mesure de garantir une réponse immunitaire efficace aux autres mutations du réticule.

La fabrication de centaines de millions de doses de vaccins, à peine homologués, exigera plusieurs mois. Une pénurie généralisée est à craindre.

Les Anglais, confrontés à une épidémie galopante, viennent de prendre un double risque :

- valider le vaccin mis au point par AstraZeneca et l'Université d'Oxford, alors que les résultats de la phase 3 des essais sont confus,

- retarder, pour tous les vaccins, l'injection de la deuxième dose (en fait, peut-être, la supprimer).

L'instance de régulation anglaise (Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA), est la seule à valider ce protocole, rejeté en particulier par la FDA américaine.

De plus les laboratoires concernés sont opposés à ces mésusages. Ils rappellent que leur produit n'a reçu l'AMM que pour une posologie précise :

 «La sécurité et l'efficacité du vaccin n'ont pas été évaluées sur différents schémas posologiques, car la majorité des participants à l'essai ont reçu la deuxième dose dans la fenêtre spécifiée dans la conception de l'étude», ont déclaré les sociétés. «Aucune donnée ne démontre que la protection après la première dose est maintenue après 21 jours.» Pfizer/BioNTech

Les données rendues publiques le mois dernier, lorsque Pfizer a demandé l'autorisation de la FDA pour son vaccin montrent que deux semaines après la deuxième dose de ce vaccin, l'efficacité, remarquable, était de 95%. Mais, entre la première et la deuxième dose, elle n'était que de 52,4%. Les niveaux d'anticorps dits neutralisants contre le virus - que de nombreux immunologistes considèrent comme les acteurs immunitaires les plus puissants - n'augmentent de manière appréciable qu'après la dose de rappel.

Il est donc fort possible que ces vaccins soient beaucoup moins efficaces, surtout chez les personnes de plus de 65 ans.

L'Association des médecins du Royaume-Uni, dans une lettre adressée cette semaine au ministre britannique de la Santé, Matt Hancock, a exprimé plusieurs autres préoccupations concernant la modification de l'espacement des injections, y compris la confusion du public. «Des messages brouillés et le manque de preuves conduiront inévitablement à saper la confiance du public dans le vaccin et pourraient avoir un impact négatif sur son adhésion», 

Les biologistes évolutionnistes ont également soulevé une objection au report de la deuxième dose. Ils soulignent qu'une réponse immunitaire plus faible au SRAS-CoV-2 chez les personnes vaccinées offre au virus l'occasion d'apprendre à muter autour d'anticorps autrement efficaces.

Aux USA, Moncef Slaoui, le responsable scientifique du programme Warp Speed du gouvernement américain teste une stratégie spécifique de vaccination pour les 18-55 ans, avec le vaccin à ARNm de Moderna, utilisé à une demi-dose. Des études préliminaires de phase 1 et de phase 2 (sur un faible nombre de personnes) auraient montré que ce groupe d'âge développait des niveaux d'anticorps similaires, qu'il soit administré à 50 ou 100 microgrammes.

Si ces résultats se confirment, il pourrait donc y avoir, pour le vaccin Moderna, deux posologies selon les tranches d'âge : moins ou plus de 55 ans.

Cependant, Moderna souligne que les autorisations de son vaccin ne sont valables que pour des doses de 100 microgrammes.

Voila un débat qui va certainement se poser en France, quand dans quelques semaines, nous manquerons de vaccin.

Dernière minute : le ministre de la santé français vient d'indiquer que la deuxième injection du vaccin Pfizer/BioNTech, pourrait être repoussée à 6 semaines. Comme je l'indique plus haut, ni le fabricant, ni la FDA, qui est l'instance de contrôle la plus fiable au monde, ne valident ce protocole, qui n'a pas été testé sérieusement dans les phases d'essai.

1 - De nombreuses variantes du coronavirus sont apparues depuis le début de la pandémie. La grande majorité des mutations n'apportent aucun avantage au virus et s'éteignent. Mais les mutations qui améliorent l'aptitude ou la transmissibilité du virus ont plus de chances de se propager

Toutes les données, jusqu'à présent, suggèrent que le nouveau mutant, appelé B.1.1.7, est plus transmissible que les formes précédentes. Il a fait surface pour la première fois en septembre en Grande-Bretagne, mais représente déjà plus de 60% des nouveaux cas à Londres et dans les régions voisines. On le retrouve maintenant un peu partout dans le monde.

La variante comporte 23 mutations, par rapport à la version qui a émergé à Wuhan, en Chine, il y a un an. Mais 17 de ces mutations sont apparues soudainement. Au moins une des 17 nouvelles mutations du variant contribue à sa plus grande contagiosité. Le mécanisme n'est pas encore connu. Certaines données suggèrent que le nouveau variant peut se lier plus étroitement à une protéine (spike) à la surface des cellules humaines, lui permettant de les infecter plus facilement.

En effet une de ces mutations se situe au niveau d’un groupe de six acides aminés qui entre directement en contact avec le récepteur ACE2 qui sert de porte d’entrée du virus dans les cellules cibles. Cette mutation se situe donc dans ce que l’on appelle le domaine de liaison au récepteur (RBD, pour receptor binding domain), contenant le motif de fixation du virus au récepteur sur la cellule.

2 - Les scientifiques ont initialement estimé que la nouvelle variante était 70% plus transmissible, mais une étude de modélisation récente a établi ce chiffre à 56%. 

Une fois que les chercheurs auront passé au crible toutes les données, il est possible que la variante se révèle être seulement 10 à 20% plus transmissible.

3 - Le nouveau virus mutant peut se propager plus facilement, mais à tous égards, il semble peu différent de ses prédécesseurs. Pourtant, il y a lieu de s'inquiéter : une variante plus transmissible augmentera mécaniquement le nombre de morts simplement parce qu'elle se propagera plus rapidement et infectera plus de personnes.

4 - Les voies de transmission - par de grandes et petites gouttelettes et de minuscules particules en aérosol à la dérive dans des espaces intérieurs encombrés - n'ont pas changées. D'où l'importance de respecter les gestes barrières, port du masque, ventilation des locaux...

5 - Certaines données préliminaires, recueillies en Grande-Bretagne, suggèrent que les personnes infectées par la nouvelle variante ont tendance à porter de plus grandes quantités de virus dans leur nez et leur gorge que celles infectées par les versions précédentes.

Cette découverte peut expliquer pourquoi la nouvelle variante se propage plus facilement. Plus les personnes infectées hébergent de virus dans le nez et la gorge, plus elles en expulsent dans l'air et sur les surfaces lorsqu'elles respirent, parlent, chantent, toussent ou éternuent...

Avec les versions précédentes du virus, la recherche des contacts suggérait qu'environ 10% des personnes en contact étroit avec une personne infectée - à moins de six pieds (1m80) pendant au moins 15 minutes - inhalaient suffisamment de virus pour être infectées. Avec la variante, nous pourrions atteindre 15 pour cent de contaminés.

6 - Il est possible que la variante fleurisse dans le nez et la gorge d'une personne infectée, mais pas dans les poumons, par exemple - ce qui peut expliquer pourquoi les patients la propagent plus facilement mais ne développent pas de maladies plus graves que celles causées par les versions antérieures du virus.

Pour l'instant, les scientifiques ont donc surtout des données épidémiologiques. Des études fondamentales sur ce variant sont en cours de développement.