Eloge de la trans/inter disciplinarité

... un archaïsme français

"Un vrai voyage de découverte n'est pas de chercher de nouvelles terres, mais d'avoir un œil nouveau"

Marcel Proust

Aujourd’hui le chimiste américain Georges Whitesides (médaille Priestley 2007), dit tout net :

 

« The nature of the cell is an entirely molecular problem. »

 

Nous voici au cœur d’une problématique pluri/multi/trans disciplinaire, qui au passage met en question nombre de nos formations universitaires beaucoup trop orientées vers une hyperspécialisation imbécile, dès le début des cursus.

 

Nous sommes toujours au temps de Montaigne, de cette tête que trop de pédagogues préfèrent bien pleine plutôt que bien faite.

 

 « Malheureusement, aujourd’hui en France, en raison d’une vision de plus en plus utilitariste de la science par les politiques, de l’archaïsme de nos enseignements universitaires, de la rigidité des structures de nos organismes de recherche, enfin du conservatisme de nos entreprises, malgré les discours (on n’a jamais autant parlé de l’importance de cette fameuse « interface chimie-biologie »), le fossé qui sépare la chimie et la biologie est, de mon point de vue, loin de se combler. Et pourtant quel bonheur, j’en suis témoin, pour un chimiste que ce questionnement sur le vivant et ce que cela implique de mondes à découvrir.» Marc Fontecave

Voir encore au XXIème siècle, des formations tubulaires, construites autour d'une discipline, de la première année de licence à la deuxième année de master, me fait bondir. On forme de cette façon des scientifiques sourds, muets, aveugles et paralytiques, inaptes à affronter une science moderne où l'essentiel des enjeux se situent aux interfaces.

 

En fait, ces collègues, et notamment ceux issus des ENS, en sont toujours au quantitatif, au volume, aux têtes "bien pleines" quand plus que jamais nous avons besoin de têtes "bien faites".

 

Dans ce pays papillonner, butiner, "perdre" une année pour mieux s'orienter, n'est que du temps perdu et mérite sanction.

 

J'ai des exemples multiples à ce niveau. Ainsi, une de mes plus brillantes étudiantes, qui avait eu le tort d'échouer deux fois au concours de médecine (sur des QCM imbéciles !), s'était vu refuser l'accès à de nombreuses grandes écoles sur un critère d'âge. Aujourd'hui elle dirige un des laboratoires d'un grand groupe suisse...

 

Je me souviens d'un étudiant américain, qui après une année de médecine aux USA, puis une année plus littéraire et artistique, suivait chez moi un cours de chimie des biomolécules en troisième année de licence... tout en étant inscrit à des UE en faculté des lettres. Je suis certain que c'est aujourd'hui un excellent médecin !

 

L'organisation disciplinaire s'est instituée au 19ème siècle, notamment avec la formation des universités modernes, puis s'est développée au 20ème siècle avec l'essor de la recherche scientifique ; c'est-à-dire que les disciplines ont une histoire : naissance, institutionnalisation, évolution, dépérissement etc. ; cette histoire s'inscrit dans celle de l'université, qui, elle-même, s'inscrit dans l'histoire de la société ; de ce fait les disciplines relèvent de la sociologie des sciences et de la sociologie de la connaissance et d'une réflexion interne sur elle même, mais aussi d'une connaissance externe. Il ne suffit donc pas d'être à l'intérieur d'une discipline pour connaître tous les problèmes afférents à celle-ci. Edgard Morin

 

Chimie, vivant... News

Vie synthétique vs édition de gènes

La fulgurante ascension de la technique d'édition de gènes CRISPR-Cas9, dont je parle abondamment par ailleurs, relègue-t'elle au second plan les recherches des groupes de San Diego (voir sur le site les travaux de Floyd Romesberg et Craig Venter) qui visent à créer ex nihilo des organismes synthétiques, ou semi-synthétiques, destinés à produire médicaments, carburants et bien d'autres molécules ?

 

En d'autres termes à quoi bon faire compliqué en fabriquant une nouvelle forme de vie, quand il devient si facile de modifier l'existant ?

...

DNA : Not Only the Secret of Life

L'ADN n'est plus seulement le support de notre information génétique ; c'est devenu également un matériau exceptionnel de construction à l'échelle nanométrique.

 

J'ai déjà évoqué ce jeu de construction qui consiste à fabriquer de véritables origamis d'ADN à partir d'un long brin d'ADN de séquence connue et d'une série de brins courts synthétiques, appelés "agrafes".

...

Echange sexuel entre Néandertal et l'homme moderne...

... un passé beaucoup plus riche qu'annoncé !

J'ai abordé sommairement sur ce site les recherches concernant la cohabitation de Néandertal avec l'homme moderne.

 

J'ai cité les travaux (2013) de Svante Pääbo (Institut Max-Planck, Leipzig) à propos du génome de l'Homme de Denisova et des Néandertaliens, qui révélaient également un aspect inconnu de l’histoire de l’évolution humaine : les relations entre les hommes actuels et les populations archaïques qui les ont précédés en Eurasie, pendant le pléistocène.

 

Un mélange de gènes entre Neandertal, Denisoviens et les premiers hommes modernes avait été mis en évidence.

 

Il s'avère aujourd'hui que les Néandertaliens et les humains modernes ont eu un passé sexuel commun beaucoup plus riche qu'on ne le pensait, impliquant au moins cinq rencontres à différents moments et lieux au cours des 60.000 dernières années.

 

 Une équipe internationale conduite par Svante Pääbo et Joshua Akey (Department of Genome Sciences , University of Washington) a étudié l'héritage génétique laissé par ces anciens rendez - vous galants  à l'aide de puissantes et nouvelles méthodes statistiques d'analyse du génome et identifié la fréquence et le lieu des rencontres entre les humains modernes, les Néandertaliens, et l'autre homme archaïque : le Dénisovien.

 

 

 

Sur le site :  Homo sapiens, Néandertal : cousinages !

CRISPR everywhere

"Pour le meilleur ou pour le pire, CRISPR-cas9 transforme la biologie. Nous sommes maintenant à l'aube de l'âge de l'édition de gènes."

 

"Researchers the world over have rushed to use the tool to tinker with the genomes of human somatic cells, viruses, bacteria, animals and plants, and it's in these contexts that the technique promises to have more immediate impact."

 

Le point dans Nature sur cette fantastique technique qui révolutionne la biologie.

 

Voir ci-dessous.

CRISPR, la percée scientifique de l'année 2015

L'américaine Jennifer  Doudna et la française Emmanuelle Charpentier, futurs prix Nobel ?

Révélé, en 2007,  par une entreprise spécialisée dans la production de yaourt, identifié comme un mécanisme de défense inconnu utilisé par les bactéries pour combattre les virus, officiellement présenté en 2012, CRISPR, (acronyme pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) est consacré cette année par la revue Science.

 

A partir de ce mécanisme de défense bactérien, c'est une nouvelle technique de suppression et d'insertion de gènes qui se répand dans les laboratoires, avec en premier lieu l'espoir de traiter de nombreuses maladies génétiques.

 

La microbiologiste française, Emmanuelle Charpentier (chaire Alexander von Humboldt), est une véritable pionnière dans le domaine. Avec sa consoeur américaine, Jennifer Doudna (Berkeley), elle a montré tout le potentiel du système CRISPR-Cas9 (Cas9 est une endonucléase, permettant de couper l'ADN sur deux zones de coupe actives, une pour chaque brin de la double hélice).

 

Ce système constitue un extraordinaire tandem pour détecter facilement une séquence d'ADN donnée, puis la découper avec précision.

 

E. Charpentier a montré qu'il pouvait être utilisé pour supprimer un gène déficient (ou néfaste). Il suffit de fabriquer en laboratoire un « ARN guide » correspondant au gène que l'on souhaite cibler, puis de l'arrimer à une enzyme Cas9.... qui coupe alors ce gène.

 

Une véritable révolution en génie génétique qui envoie aux oubliettes les méthodes mises au point antérieurement (ZFNs, TALENs).

 

 

 

Jennifer Doudna (UC Berkeley / HHMI): Genome Engineering with CRISPR-Cas9

La conscience et le chaos

Conscience/Inconscience : un équilibre délicat dans la connectivité des neurones

Point de philosophie ici, mais de la science.

 

J'ai plusieurs fois signalé comment l'IRMf (fonctionnelle) permettait de lire dans notre cerveau à livre (presque !) ouvert :

 

 VOIR :

 

- Notre cerveau,

Image magnétique : de l'IRM au patient numérique,

 

Grâce à l'IRMf, l'activité électrique des neurones peut être suivie en temps réel.

 

Une équipe de chercheurs, dirigée par Enzo Tagliazucchi (Institut de psychologie médicale, Christian Albrechts Université de Kiel), vient de montrer combien l'activité cérébrale varie considérablement entre les états conscients et inconscients.

 

Les changements dynamiques observés en neuroimagerie entre différents états de conscience (sommeil, anesthésie, activité), témoignent de la façon dont le cerveau "explore l'espace de ses propres configurations possibles.

 

Les résultats obtenus suggèrent que, dans le cerveau, il y a un niveau optimal de connectivité entre les neurones, qui ouvre un nombre maximal de voies possibles.

 

 Si chaque neurone peut être considéré comme un nœud dans un réseau, la conscience pourrait résulter de l'exploration de ce réseau de la manière la plus  approfondie possible.

 

 C'est en quel que sorte une signature de la conscience dans le cerveau que les chercheurs veulent mettre en évidence aujourd'hui.

Sommeil & Conscience, Enzo Tagliazucchi
Sommeil & Conscience, Enzo Tagliazucchi

Animal toi même...

Comme tous les amoureux des canidés, je suis convaincu  que tous mes chiens - à des degrés divers - étaient capables de percevoir ce que je ressentais. 

J'en ai eu maintes fois la preuve.

 

La revue Biology Letters, publie en ligne une étude qui corrobore pleinement cette observation.

 

Des chercheurs ont analysé les réactions de 17 chiens adultes de races différentes, confrontés simultanément à différentes expressions de visages connus et à l'écoute de voix familières. Le résultat est éloquent !

 

 C'est la première fois que l'on montre qu'une espèce, autre que l'homme, est capable d'interpréter des expressions vocales et faciales 

 

ADN, chimie, vivant ; après le Nobel de chimie 2015

Le prix Nobel de chimie 2015 met en lumière, si besoin était, le travail fondamental des chercheurs autour de ce qui est le fondement même de la vie sur cette terre : les acides nucléiques.

 

Ce sont les mécanismes de réparation de l'ADN qui viennent d'être récompensés.

 

La chimie est au coeur de ces processus qui impliquent  l'élaboration et la rupture de liaisons chimiques. 

Sans la chimie, ces processus ne seraient pas possible, et la vie ne pouvaient tout simplement pas se produire.


 

On a longtemps cru que l'ADN, support de l'information génétique, était totalement inerte ; la pérennisation de la vie sur terre pendant des millions d'années semblait l'imposer.

 

Tomas Lindahl, l'un des trois récipiendaires de ce Nobel, après avoir mis en évidence la fragilité de l'ARN (de structure très voisine, mais possédant une fonction hydroxyle libre), fut le premier a montrer que l'ADN, soumis à de nombreux stress naturels tout au long de la vie de la cellule, peut subir des dommages. 

Le métabolisme cellulaire produit notamment des espèces réactives de l’oxygène et l’environnement soumet en permanence les organismes à des agressions, comme le rayonnement ultraviolet (UV), les radiations ionisantes ou l'exposition à des agents génotoxiques (tabac par exemple).

Lindhal fut aussi pionnier dans la découverte des mécanismes de réparation dont les cellules disposent.

 

Lindahl. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature362, 709-715 (1993)

Lindahl and R.D. Wood. Quality control by DNA repair. Science 286, 1897-1905 (1999)

De nombreux mécanismes de réponse ont été développés par la cellule pour la prise en charge et l’élimination des différents types de lésions pouvant altérer le matériel génétique.

 

De plus, lorsque la lésion n’est pas réparée avant l’arrivée de la fourche de réplication, une voie de tolérance aux dommages existe afin d’empêcher un arrêt intempestif de la réplication.

 

La réparation de l’ADN comprend l’ensemble des voies permettant de rétablir l’intégrité de l’information génétique.

 

VOIR ICI

Le Prix Nobel de chimie 2015 récompense trois pionniers qui ont cartographié plusieurs de ces systèmes de réparation :

 

- le système de réparation par excision de base (base excision repair ou BER), découvert par Tomas Lindahl,

- le système de réparation des mésappariements  (mismatch repair), identifié par Paul Modrich,

- le système de réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair ou NER), cartographié par Aziz Sancar.

 

Ce dernier système est décrit dans le film d’animation ci-dessous, réalisé avec le soutien de l’Inserm et de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC, Ilkirch).

VOIR AUSSI

Voies de réparation d'ADN en tant que cibles pour la thérapie du cancer
Voies de réparation d'ADN en tant que cibles pour la thérapie du cancer

Pour conclure :


 Les dommages à l’ADN font partie de la vie d’une cellule et peuvent être responsables de nombreux soucis.

 Elle dispose heureusement de mécanismes de réparation complexes, spécialisés et efficaces.

 

Lorsque des mutations ponctuelles non réparées surviennent dans les lignées germinales, elles se transmettent et sont à l’origine de maladies génétiques, parfois redoutables.

D'autre part, la dérégulation des mécanismes de réparation et de signalisation est à l'origine de l’instabilité génétique observée dans les cancers, et participe ainsi à la carcinogénèse.

 D'un autre côté, les dommages à l’ADN réparés avec des erreurs sont un moteur essentiel à l’évolution des espèces.

 

La recherche fondamentale sur le cancer étudie donc les processus destinés à maintenir l’intégrité du génome. Cette recherche vise à mettre en évidence, à l’échelle moléculaire, une relation entre un défaut de réparation de l’ADN et l’instabilité génétique que ce soit au niveau du nucléotide (substitution, insertion ou délétion) ou du chromosome.

 

L'application de cette recherche est évidente puisqu'on sait que les cellules cancéreuses utilisent des mécanismes de réparation d'ADN pour survivre. De nombreux chercheurs étudient les moyens de perturber ou de détruire les processus de réparation dans les cellules cancéreuses.

La FDA américaine et l'EMA européenne viennent ainsi d'approuver la mise sur le marché du Lynparza (poly polymérase ADP-ribose -PARP-) pour les femmes atteintes d'un cancer avancé de l'ovaire associé à des gènes BRCA défectueux.

 

A propos de CHIMIE/VIVANT/ADN, sur le SITE :

 

En 2009, l'ARN avait eu aussi son Nobel

Si l’ADN est le sup­port de l’héré­dité, c’est l’ARN, l’acide ribo­nu­cléi­que, qui est géné­ra­le­ment uti­lisé dans les cel­lu­les comme inter­mé­diaire des gènes pour fabri­quer les pro­téi­nes dont elles ont besoin. L’ARN inter­vient aussi dans nombre de réac­tions chi­mi­ques de la cel­lule.

 

D’un point de vue évolutif, on pense que l’ARN serait anté­rieur à l’ADN comme sup­port de l’infor­ma­tion géné­ti­que, ce qui expli­que­rait ses fonc­tions plus étendues et sa géné­ra­li­sa­tion. L’ADN serait apparu plus tard  en raison de sa plus grande sta­bi­lité.

 

 

VOIR : ORIGINE DE LA VIE , UN MONDE ARN ?

 

Structure RX d'un ribosome de bactérie : les molécules d'ARN sont en orange ; les protéines de la petite sous-unité en bleues, celles de la grande sous-unité en vert. Une molécule d'antibiotique (en rouge) est lié à la petite sous-unité du ribosome.
Structure RX d'un ribosome de bactérie : les molécules d'ARN sont en orange ; les protéines de la petite sous-unité en bleues, celles de la grande sous-unité en vert. Une molécule d'antibiotique (en rouge) est lié à la petite sous-unité du ribosome.

J'avais évoqué ce prix Nobel en décembre 2009 sur mon blog :

 

" Le prix Nobel de chimie 2009 a été attribué à l'Israélienne Ada Yonath (Institut des sciences Weizmann, Jérusalem), à l'Américain d'origine indienne Venkatraman Ramakrishnan (Laboratoire de biologie moléculaire, Cambridge) et à l'Américain Thomas Steitz (Institut médical Howard Hugues, Université de Yale, Etats-Unis) pour des  travaux portant sur la structure et le fonctionnement des ribosomes, des acteurs essentiels de la synthèse des protéines.

 

Le ribosome est un complexe macromoléculaire ARN-protéines responsable de la synthèse protéique dans la cellule. La masse moléculaire d'un tel complexe est considérable : environ 2,7 mega daltons pour les procaryotes et 4,5 mega daltons pour les eucaryotes (ce qui représente plusieurs centaines de milliers d’atomes).

 

Le ribosome est comparable à une usine à protéines. Il permet à la fois de lire l'ARN messager (c'est-à-dire, en quelque sorte, le messager de notre information génétique) et de le traduire afin de fabriquer la protéine correspondante.

 

La synthèse des protéines à partir de l’information codée par les gènes s’effectue en deux étapes et fait intervenir des machines moléculaires complexes constituées de plusieurs composants. La première étape, appelée transcription, est effectuée par l’ARN polymérase dont le rôle est de fabriquer des ARNs messagers homologues au gène à exprimer. La deuxième étape, la traduction, convertit l’information séquentielle contenue dans les ARN messagers en protéines."

 

LA SUITE ICI

Le Projet Génome Humain (HGP)...

... "End of the beginning"

“Nature is an endless combination and repetition of very few laws ...

“She hums the old well-known air through innumerable variations.”

Ralph Waldo Emerson

1989: La réunion Banbury au Cold Spring Harbor Laboratory à New York avant le lancement du projet du génome humain. Francis Collins et James Watson sont dans la rangée du haut. (Nature)
1989: La réunion Banbury au Cold Spring Harbor Laboratory à New York avant le lancement du projet du génome humain. Francis Collins et James Watson sont dans la rangée du haut. (Nature)

Dans la revue Nature en ligne,  Eric D. Green, James D. Watson et Francis S. Collins, rappellent qu'il y a 25 ans, l'Institut National Human Genome Research (NHGRI), dont ils faisaient partie, lançait  le Projet  Génome Humain (HGP). 

 

Une aventure scientifique extraordinaire qui permit, après une quête de 13 ans, de séquencer les trois milliards de paires de bases du génome humain.

"1000 Génomes"

On trouvera dans le même revue l'état d'avancement du projet 1000 génomes qui a démarré en 2008.

 

Le but premier de ce travail était de créer un catalogue  détaillé de la diversité génétique humaine pour établir in fine un lien entre variation génétique et pathologies.

Il implique un grand nombre d'équipes multidisciplinaires à travers le monde.

 

En fait, ce sont les génomes de plus de 2500 individus de différents groupes ethniques (26 populations distinctes, d'immigrants chinois  deDenver, à la tribu Luhya au Kenya, en passant par les Penjabis de Lahore au Pakistan) qui ont été à ce jour séquencés.

 

Un large spectre de  variations génétiques a été mis en évidence. Au total plus de 88 millions de variantes ont été identifiées sur les 2504 échantillons (dont 84,7 millions de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP).

La corrélation entre ces variantes et les phénotypes moléculaires et pathologiques reste maintenant à analyser.

 

Nous voici donc à la fin du... commencement !

 

a, Polymorphic variants within sampled populations. The area of each pie is proportional to the number of polymorphisms within a population. Pies are divided into four slices, representing variants private to a population (darker colour unique to population), private to a continental area (lighter colour shared across continental group), shared across continental areas (light grey), and shared across all continents (dark grey). Dashed lines indicate populations sampled outside of their ancestral continental region. b, The number of variant sites per genome. c, The average number of singletons per genome.

HGP : modèle scientifique pour le 21ème siècle

Un laboratoire de séquençage d'ADN en 1994... puis en 2006 !

 

En conclusion de leur article dans Nature,  Green, Watson et Collins, tirent une leçon méthodologique des travaux sur le génome.

Ils montrent que le succès d'entreprises de cette dimension ne peut être assuré que par des partenariats multiples engageant des équipes et sous-équipes multidisciplinaires. Plus de 2000 chercheurs de divers horizons géographiques et scientifiques sont impliqués dans le HGP.

 

Dans ces conditions, des bases de données communes, accessibles à tous, doivent être mises en place. Ainsi, en 2014, une stratégie de partage Genomic Data Sharing (GDS), a vu le jour.

 

Un travail de cette ampleur conduit naturellement à des innovations technologiques de première importance.

L'étude du génome a notamment permis des avancées spectaculaires en biologie moléculaire, chimie, physique, robotique , informatique, ainsi que le développement de nouvelles stratégies pour l'utilisation de ces outils.

 

Les responsables du projet ont été également attentif aux conséquences sociétales de leur travail et ils ont su mettre en avant les retombées multiples de leur recherche : mise en évidence des mécanismes moléculaires  pour des milliers de maladies, révolution dans le diagnostic et le traitement du cancer, avancée capitale pour les études sur le microbiome (voir Human Microbiome Project, utilisation banalisée des thérapies à partir de cellules souches...