Virus A/H1N1 : la ruée vers le Tamiflu

La menace d'une pandémie grippale, issue d'un virus mutant, (A/H1N1) va faire les affaires du laboratoire Roche qui produit le célèbre Tamiflu déja utilisé contre le virus H5N1 (d'origine aviaire). L'action Roche a fait un bond spectaculaire hier sur les marchés boursiers. En l'absence de vaccin les antiviraux sont en effet les seuls moyens de lutte contre la maladie.

 

Le mécanisme d’action du tamiflu (oseltamivir) consiste en l’inhibition compétitive et sélective de laneuraminidase virale. Cette enzyme située à la surface des virus de l’influenza favorise la libération des virions nouvellement formés depuis les cellules infectées et facilite l’accès des particules virales aux cellules épithéliales, permettant ainsi à l’infection de se propager à d’autres cellules.

 

La synthèse d'une molécule simple comme le tamiflu est loin d'être aisée, non sur le plan des méthodes chimiques mais au niveau du contrôle de la stéréochimie.


J'ai plusieurs fois indiqué surce site l'importance de la stéréosélectivité pour la chimie du vivant. Le  tamiflu présente trois centres d'asymétrie dont la stéréochimie doit être controlée lors de la synthèse (sur trois carbones consécutifs du cycle : ceux qui portent un atome d'oxygène-rouge-et les deux atomes d'azote-bleus-, voir figure ci-dessous). Ceci est loin d'être trivial !

 

La synthèse proposée par Roche utilise une des stratégies possibles : l'utilisation comme synthon initial d'un produit naturel (l'acide (-)-shikimique) qui va apporter un embryon de structure mais surtout un appui stéréochimique. Notons cependant que la synthèse breveté par Roche nécessite une douzaine d'étapes avec un rendement global de l'ordre de 15%.

 

Tous les ténors de la synthèse asymétrique se sont mis au travail et des synthèses remarquables ont été publiées ces trois dernières années qui évitent le recours à l'acide shikimique qui doit être extrait de l'anis étoiléchinois.

 

La synthèse proposée en 2006 par le groupe du Pr Masakatsu Shibasaki de l'université de Tokyo, qui a utilisé dans l'étape clé les méthodes de synthèse asymétrique mises au point par le Pr Noyori,prix Nobel de chimie en 2001, est particulièrement remarquable. L'inconvénient de certaines de ces synthèses réside dans l'instabilité de l'un des intermédiaires.

 

A noter en 2008 la très belle synthèse totale d'un autre ténor de la chimie, B.M. Trost. Roche aura très rapidement des concurrents sérieux !

 

Vous trouverez ci-dessous la structure de l'acide shikimique et du tamiflu.

 

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