Symétrie, asymétrie, chiralité

Parterres de l'Orangerie du château de Versailles

A propos de l'harmonie de la Nature :

« Tu n’admires pas comme il le faudrait ce miracle étourdissant qu’est ta vie. »

Les Nouvelles Nourritures, André Gide

Comment peut-on lire à la fois : "La Nature aime la symétrie " (in La Recherche) et cette exclamation attribuée à Pasteur (?) "L'asymétrie c'est la vie !" ?

On peut concilier les deux affirmations en lisant le texte ci-dessous, extrait d'une conférence de rentrée des 5 Académies prononcée par le Dr Dominique MEYER, intitulée : La Nature, leçon d'harmonie.

Chez un très grand nombre d’êtres vivants, le développement conduit à un organisme qui frappe par sa symétrie. Le sentiment d’harmonie inspiré par les symétries de la nature a vraisemblablement accompagné l’homme dès ses origines, probablement aussi contribué à son sens esthétique. L’importance de la notion de symétrie dans les sciences ne se limite pas aux êtres vivants. Pierre Curie fit une étude de la symétrie des états physiques et postula que pour un phénomène, « les éléments de symétrie des causes doivent se retrouver dans les effets produits. » Très récemment, Édouard Brézin a pu écrire : « la symétrie détermine le monde. »

Mais la nature aime aussi nous jouer des tours et cacher derrière une apparence symétrique de remarquables asymétries. Non seulement notre cœur n’est pas au milieu de la poitrine mais, à la suite de Pasteur, les biologistes ont découvert que les molécules constitutives du monde vivant étaient, comme la main, non identiques à leur image dans un miroir, une chiralité qui s’est révélée universelle ; ainsi, les hélices d’ADN tournent dans le même sens chez tous les êtres vivants. Cette différence avec la matière inerte reste l’une des énigmes concernant l’origine de la vie.

Allons plus loin, et évoquons un gros mot : la brisure de symétrie.

Notre monde n’est pas parfaitement symétrique –et heureusement ! C’est grâce à une brisure de symétrie encore mystérieuse que nous sommes là. En effet, au moment du Big Bang il y a quelque 14 milliards d’années, si une quantité égale de matière et d’antimatière avait été créée, les deux se seraient annihilées et il ne serait plus rien resté (à part quelques rayonnements...). Il semble qu’un léger écart par rapport à cette symétrie ait suffit à éviter cela et à nous permettre d’y réfléchir aujourd’hui.

Présentation des travaux des trois chercheurs japonais (ou d'origine japonaise) : Yoichiro Nambu, Makoto Kobayashi et Toshihide Maskawa, prix Nobel 2008 pour leurs travaux sur la brisure de symétrie.

Cependant la brisure de symétrie ne concerne pas que la physique des particules :

Les mathématiques et la physique contemporaines montrent que le phénomène de brisure de symétrie dans le mouvement des systèmes dynamiques nonlinéaires constitue un mécanisme général possible pour l'apparition de formes.

La brisure de symétrie est donc un mécanisme très intéressant permettant d’expliquer nombre de phénomènes physiques. De nombreuses expériences illustrent simplement ce mécanisme qui viole le principe proposé par Pierre Curie :

« Lorsque les causes d’un phénomène possèdent des éléments de symétrie, ces éléments de symétrie se retrouvent dans les effets. »

L’exemple simple est celui d’une transition de phase (type eau/glace par exemple) : brutalement, un paramètre dépasse un seuil critique et le comportement du système change du tout au tout.

Regardons ce qui se passe au niveau du Vivant. Lors de la formation de l’embryon on observe un phénomène tout à fait intéressant de brisure de symétrie. En effet, l’embryon de la plupart des animaux semble être au départ une grosse cellule parfaitement sphérique. Comment aboutit-on alors à des animaux ayant deux axes bien distincts : un axe antéro-postérieur et un axe dorso-ventral ? Autrement dit, comment la nature a-t-elle réussi à briser la symétrie sphérique de l’embryon ?

L’ovule est une grosse cellule, et c’est la mère qui crée la première brisure de symétrie en localisant des ARN messagers dans cette cellule, définissant deux pôles (qu’on appelle animal et végétal; le pôle végétal correspond au “jaune” de l’oeuf par exemple). La symétrie passe alors de sphérique à cylindrique.

Le second mécanisme de brisure de symétrie qui va définir l’axe dorso-ventral est tout à fait fascinant. Le spermatozoïde, lors de son entrée dans l’ovocyte, va déclencher une sorte de transition de phase. Des microtubules, auparavant totalement désorientés, vont tout d’un coup s’orienter dans la même direction. L’effet est spectaculaire : les microtubules tirent sur l’enveloppe rigide de l’ovocyte, appelée cortex, qui va alors littéralement “tourner” autour du cytoplasme de la cellule, (un peu comme si les plaques tectoniques au-dessus du manteau de mettaient toutes à bouger dans la même direction, si bien que l’Europe se retrouverait au pôle Nord !). Ainsi, l’ancien pôle végétal sur le cortex se retrouve “décalé” par rapport au pôle végétal du cytoplasme; une protéine appelée beta-caténine va alors s’y accumuler et ainsi définir la future zone dorsale ce l’embryon ! Le vivant, c’est vraiment extraordinaire !

Référence : www.gastrulation.org

embryon, 4 semaines

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Chiralité moléculaire

Tous les cours abordant la notion d'asymétrie (y compris le mien !) commencent de la façon suivante :

Un composé chimique est chiral, du grec « χειρ » (la main), s'il n'est pas superposable à son image dans un miroir. Si une molécule est chirale, elle possède deux formes énantiomères : une lévogyre (en latin laevus : gauche) et une dextrogyre ( en latin dextro : droite).

Gauche et Droite n'ont ici aucune connotation politique, mais font référence au sens de rotation du plan de polarisation quand une lumière polarisée traverse une solution contenant une molécule chirale (le pouvoir rotatoire).

Ici une remarque très importante : deux énantiomères ont exactement les mêmes propriétés physiques (à l'exception du pouvoir rotatoire) et chimiques dans un milieu achiral ("symétrique"). Ceci n'est plus vrai en milieu chiral.

Les objets chiraux sont nombreux dans la vie courante (chaussure, hélice...).

Regardons la molécule très simple, un alpha-aminoacide, représentée ci-dessous :

On observe que le carbone, tétravalent, porte 4 groupes différents. On appelle un tel carbone, un carbone asymétrique. Toute molécule qui comporte un carbone asymétrique est forcément chirale, tout simplement parce qu'une telle molécule est dépourvue de plan de symétrie, de centre de symétrie et d'axe impropre de symétrie.

Le problème se complique quand une molécule complexe posséde plusieurs centres d'asymétrie (ou centres stéréogéniques). Il faut alors recenser les éléments de symétrie, déterminer les groupes de symétrie... ce qui pour un étudiant aujourd'hui n'est pas simple !

Remarque ( obsessionnelle !) du professeur de chimie : il est de plus en plus difficile de faire un cours de stéréochimie y compris, par exemple, un cours de synthèse asymétrique en master.

Pourquoi ? Parce que la disparition de la "géométrie dans l'espace" dans les programmes du lycée (où sont nos merveilleuses coniques !) fait que la bachelier d'aujourd'hui a le plus grand mal à appréhender un espace à 3 dimensions.

Nous souffrons tous : physiciens, chimistes, biologistes de la conception de l'enseignement des maths au lycée (en particulier de l'effacement de la démonstration).

Mais pourquoi cette propriété de chiralité est-elle aussi fondamentale ?

L'asymétrie, la propriété de chiralité, sont au cœur même de l'origine du vivant. L'interaction de substances exogènes avec les organismes vivant est donc le plus souvent conditionnée par des problèmes de stéréochimie.

Nous allons le montrer dans le domaine thérapeutique et dans le domaine des odeurs et du goût.

Chiralité et médicament

Les deux énantiomères d'un médicament chiral peuvent avoir des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques fort différentes La recherche et le développement de médicaments chiraux posent donc des problèmes. Ainsi, diverses interactions de nature pharmacocinétique peuvent impliquer des énantiomères, lorsque par exemple l'un inhibe le métabolisme de l'autre et modifie ses effets. Il arrive aussi qu'une tierce substance inhibe stéréosélectivement le métabolisme d'un des énantiomères.

En 2004, les quatre médicaments les plus vendus en Amérique du nord étaient deux statines (anticholestérol) : l'Atorvastatin (Liptor), et le Simvastatin (Zocor), un anticoagulant : le clopidogrel (Plavix) et un IPP (inhibiteur de la pompe à protons) : l'ésomeprazole (Inexium en France), tous sous forme optiquement active.

Beaucoup d'autres spécialités célèbres possédent une activité optique. Des anti viraux par exemple comme l'oseltamivir (Tamiflu) ou le zanamivir (Relenza) ou des molécules plus banales comme le propanolol (un béta bloquant) dont seule la forme (S) est active.

Pour comprendre l’implication de la stéréochimie dans l’activité d’une substance, il faut dire un mot du paradigme de la clé et de la serrure.

Le paradigme de la clé et de la serrure décrit le principe fondamental des mécanismes vitaux. La vie s’organise grâce à des interactions spécifiques entre les molécules.

Dans la grande majorité des cas, une des composantes de ces interactions, le récepteur, est une protéine chirale qui comporte un site actif conformé pour interagir uniquement avec le substrat visé.

Donc pour qu'une substance ait une activité biologique il faudra trouver la bonne clé pour le récepteur cible.

Les médicaments sont presque tous des substances étrangères à l'organisme, pour agir ils vont notamment utiliser les lieux d'activité des agents qui assurent les fonctions normales de l'organisme ou qui entraînent des dérèglements pathologiques.

Quels sont ces agents : les neurotransmetteurs (dont je parle par ailleurs), les hormones, les enzymes, les systèmes de transport (pompe, canaux ioniques)...

La fixation du ligand (ici le médicament) entraîne un changement de conformation de la molécule réceptrice et provoque son activation. Cette activation déclenche une succession d'évènements cellulaires membranaires qui amplifient le stimulus initial, ce qui aboutit à un effet physiologique donné.

Le récepteur a deux propriétés fondamentales :

- il reconnaît spécifiquement un médicament,
- il produit des effets en réponse au médicament.

La première étape est donc la fixation du médicament sur le récepteur et évidemment cette fixation de la clé sur la serrure est dépendante de stéréochimie de l'un et de l'autre.

L’interaction d’un récepteur avec deux ligands énantiomères va conduire à deux complexes diastéréomériques aux propriétés spécifiques. L'activité de deux molécules énantiomères peut donc être différente, voire radicalement différente et les demandes d'AMM doivent bien sûr prendre en compte cette composante stéréochimique.

Le cas de la thalidomide

La thalidomide est un phtalimido-glutarimide. C'est un médicament sédatif et hypnotique. Un effet tératogène catastrophique sur le développement fœtal a été observé dans les années 60 provoquant des déformations des membres (amélie, phocomélie) induit par la capacité du médicament à inhiber l'angiogénèse - en interférant avec le développement des vaisseaux sanguins du fœtus. La molécule a un effet d'intercalation dans les molécules d'ADN.

La thalidomide existe sous deux formes énantiomères, formes L et D, n'ayant pas les mêmes effets. La forme L protège contre les nausées et inhibe la production de TNFα (ce qui a pour conséquence son efficacité dans le traitement de certaines tumeurs ou syndrome inflammatoire), l'autre a des effets tératogènes.

Malheureusement, les deux formes pouvant se convertir l'une en l'autre in vivo, l'effet tératogène n'aurait pas été évité en n'administrant qu'une forme.

Les deux énantiomères de la thalidomide

Chiralité, odeur et goût

Le prix Nobel 2004 de physiologie ou de médecine a consacré les travaux de deux chercheurs américains, Richard Axel et Linda Buck, pour leur découverte en 1991 de la famille de gènes des récepteurs olfactifs.

L'odorat provient de l'interaction entre des molécules odorantes et une région de notre cerveau appelée Epithelium olfactif où se trouve les récepteurs olfactifs (OR).

Chez l'humain, les gènes codant pour ce type de récepteurs sont au nombre de ~1000 mais seulement environ 300 sont fonctionnels. Ils semblerait donc qu'au fur et à mesure de notre évolution, nous ayons perdu le besoin de différencier les odeurs. (sûrement dû au fait que notre odorat ne joue plus un rôle primordial dans nos vies quotidiennes : recherche de nourriture, danger des prédateurs....

Dans un des prochains épisodes je parlerai des parfums et de l'olfaction.

On doit tout de suite noter que la relation structure/odeur est plus complexe que celui des relations structure/activité. Une des raisons tient au fait que la "réponse" n’est pas une propriété physique ou une activité biologique mesurable, mais une perception qui ne peut être que décrite qualitativement par l'homme (et surtout la femme !).

De nombreuses études de relations structure/odeur réalisées ces dernières années ont confirmé que l’odeur d’une molécule est liée, de manière plus ou moins complexe, à sa structure spatiale.

Le fait qu’un grand nombre de couples d’énantiomères aient des odeurs différentes montre l’importance de la structure tridimensionnelle des odorants. Mais cette différenciation stéréochimique n’est pas générale. Des listes assez exhaustives ont été établies à ce sujet.

Quelques exemples d'odeur et de goût liés à la stéréochimie.

La carvone, le limonène (deux terpènes) ont des énantiomères ayant des odeurs différentes :

- la L-carvone (lévogyre) est le constituant majeur des essences de menthe verte, tandis que la D-carvone (dextrogyre) est présente dans les graines de carvi (cumin). Les deux molécules possèdent une odeur différente alors que leur composition chimique est rigoureusement la même.

- le L-limonène a une odeur de térébenthine,

- le D-limonène a une odeur d'orange.

L'aspartame est un dipeptide composé de deux acides aminés naturels, l'acide L-aspartique et la L-phénylalanine, le dernier étant estérifié par un alcool, le méthanol. Il faut noter que seul le dipeptide constitué des énantiomères (L) de ces deux aminoacides a un pouvoir édulcorant.

Il y a deux récepteurs sur les papilles, le premier reconnaît le sucre et le second l'aspartame, ce qui suppose 2 mécanismes de reconnaissance du sucré. L'aspartame a un pouvoir sucrant environ 200 fois supérieur à celui du saccharose (à poids égal). Il constitue un leurre pour le cerveau... mais le fait que le goût et l'apport calorique ne sont plus liés augmenterait le besoin en produits sucrés.

Aspartame

Notons au passage que des études peu contestables ont montré l'inocuité de la consommation raisonnable d'aspartame... contrairement à ce qu'affirment quantité de sites ou de forums sur le Net. Sans doute encore le culte du naturel (ou la main des sucriers)... qui ne devrait pas cependant faire oublier l'explosion du diabète sucré en occident !

A ce sujet, il faut noter que des études de toxicité sur le fameux Stevia rebaudiana et son principe actif (Rébaudioside A) sont en cours... !

rébaudioside A

En conclusion

Symétrie, asymétrie, chiralité, stéréoisomérie... sont des mots clés pour appréhender la biologie, la biochimie, la chimie du Vivant.

Dans le domaine de la chimie pharmaceutique, la synthèse asymétrique qui a pour vocation de fournir l'énantiomère (le stéréoisomère), actif, représente un challenge considérable. On évalue à environ 150 billions de dollars le marché des molécules bioactives chirales.

Le prix Nobel de chimie 2001 a été attribué à trois ténors de la synthèse asymétrique : W.S. Knowles (Etats-Unis), R. Noyori (Japon) et K.B. Sharpless (Etats-Unis) dont les recherches sont principalement axées sur la catalyse asymétrique. Knowles est notamment à l'origine du process industriel conduisant à la L-dopa, molécule utilisée pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Beaucoup de chercheurs français ou de spécialistes mondiaux de la stéréochimie ont regretté que le Pr Henri Kagan n'ait pas lui aussi été nobélisé ; les spécialistes de la synthèse énantio et diastéréosélectives lui doivent beaucoup. Ses travaux récents à propos certains aspects de l'amplification asymétrique, de la résolution cinétique et de la catalyse asymétrique font autorité.

VOIR CONFERENCE DE Henri KAGAN à l'ENS Paris ICI